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摘要： Nolatrexed hydrochloride(AG337)是一个水溶性的非经典的高效胸苷酸合成酶(TS)抑制剂，它是通过对喹唑啉类衍生物配合到E．coli的TS的叶酸辅酶位置上的晶体结构的研究而设计出来的，结构式见图1。该药物分子在体内外均显示出较强的抗肿瘤作用，尤其在肝癌的治疗方面显示出显著的疗效。另外，本品口服吸收良好，毒副作用小，目前正处于Ⅲ期临床试验当中，若被FDA批准，本品将作为第一个肝癌治疗药物应用于临床。
本论文工作主要分为以下二个部分：
一、对目标化合物Nolatrexed合成工艺的研究：
优化了一条成本低廉、操作简便、适合工业化生产的合成路线；合成了目的产物，反应总产率为9.4％，高于文献报道水平(8.1％)
二、Nolatrexed类似物的设计与合成：
对经典的和非经典的叶酸类TS抑制剂的构效关系研究表明：其结构中的双环平面骨架结构、1位上的N是其起到TS抑制作用所必需的基团。同时基于计算机辅助药物设计的方法表明：Nolatrexed的C-5侧链上的吡啶硫基结构、
关键词: 抑制作用 ；抑制剂 ；Nolatrexed ；合成路线 ；类似物 ；总收率 ；总产率 ；目标化合物 ；甲基取代 ；工业化生产 ；晶体结构 ；合成研究
被引量
5
摘要： 5-氟尿嘧啶(5-FU)自1957年问世以来,已被广泛应用于胃肠、头、颈、胸和卵巢等部位恶性肿瘤的治疗。作为嘧啶类似物,5-FU通过抑制胸苷酸合成酶并将其代谢产物整合到DNA和RNA中发挥抗癌作用。5-FU单药或联合用药虽至今仍用于胃肠道恶性肿瘤的一线治疗,但因患者易对其产生耐药性而使总体有效率降低。5-FU化疗耐药可能源自于酶的异常、基因异常和肿瘤微环境异常等因素。本文对5-FU作用机制及其化疗耐药机制的研究进展做一综述。
关键词: 5-氟尿嘧啶 ；化疗耐药 ；胸苷酸合成酶
被引量
32
摘要： 用比较分子场分析法(CoMFA)和比较分子相似性指数分析法(CoMSIA)研究了38个五元杂环并嘧啶衍生物类胸苷酸合成酶抑制剂的三维定量构效关系(3D-QSAR),建立了相关预测模型.CoMFA和CoMSIA模型的交互验证相关系数q^2分别为0.662和0.672、非交互验证相关系数R^2分别为0.921和0.884、外部交互验证相关系数Q_(ext^2)分别为0.85和0.81.分子对接得到的结合模式与三维定量构效关系得到的结果一致.结果表明这两种模型都具有良好的预测能力,可应用于指导化合物的设计和结构修饰,为进一步设计新型胸苷酸合成酶抑制剂提供了理论依据.
关键词: 五元芳杂环并嘧啶衍生物 ；三维定量构效关系 ；比较分子场分析法 ；比较分子相似性指数分析法 ；分子对接
被引量
9
摘要： 洛拉曲克是一种新型的胸苷酸合成酶抑制剂。本研究以4-硝基甲苯为起始原料,经溴代、硝基还原、再与水合氯醛和盐酸羟胺反应,浓硫酸作用下环合得4-溴-5-甲基靛红;再在双氧水作用下氧化开环得2-氨基-6-溴-5-甲基苯甲酸,经与双氰胺得关键中间产物2-胍基-5-溴-6-甲基-3H-喹唑啉-4-酮,强碱条件下以4-巯基吡啶作为保护剂脱脒基成2-氨基-5-溴-6-甲基-3H-喹唑啉-4-酮,最后与4-巯基吡啶经Ullmann反应制得标题化合物。总收率9.3%。改进后的方法简化了操作、降低了成本、适合工业生产。
关键词: 洛拉曲克 ；胸苷酸合成酶 ；抑制剂 ；抗肿瘤
摘要： 胸苷酸合成酶(thymidylate synthase,TS)是DNA合成的关键酶,当胸苷酸合成酶受到抑制时会导致细胞因缺乏dTMP而使DNA合成受阻,进而导致细胞死亡。因此,多年来胸苷酸合成酶作为抗肿瘤药物研究的理想靶点,一直受到药物研发人员的广泛关注。近年来,已有多种胸苷酸合成酶抑制剂作为有效的抗肿瘤化合物被报道。本文作者分析并总结了胸苷酸合成酶的结构及功能,并对其抑制剂的类别进行了综述,以期为胸苷酸合成酶抑制剂的进一步研究提供参考。
关键词: 胸苷酸合成酶 ；抗肿瘤 ；抑制剂
被引量
2
【会议论文】 • 徐靖源
会议时间： 2018-10-18
摘要： 5-氟尿嘧啶(5-FU)在临床上普遍用于治疗实体瘤的一类抗代谢药,作用机制是其代谢物掺入癌细胞DNA和RNA,并抑制胸苷酸合成酶活性以及DNA合成与修复。5-FU联合奥沙利铂治疗结直肠癌已广泛应用于临床,但依然存在外周神经毒性等不良反应[1]。因此,我们在羟基奥沙利铂轴向的一侧引入5-FU,另一侧引入棕榈酸,得到一个"不对称"的四价铂前药分子FU-Pt(Ⅳ)-16C,旨在协同靶向DNA,提高药效同时降低毒副作用。实验结果显示:十六碳脂肪酸的引入不仅可以调节细胞对铂药的摄取,同时可以与人血清白蛋白结合;与奥沙利铂相比,前药分子对肿瘤细胞的杀伤效果提高近60倍,并且对正常细胞具有良好的选择性。此外,FU-Pt(Ⅳ)-16C通过5-FU和奥沙利铂的协同作用诱导细胞凋亡和周期阻滞。
关键词: 胸苷酸合成酶抑制剂 ；5-氟尿嘧啶 ；奥沙利铂 ；四价铂前药 ；协同靶向DNA
摘要： 赛维健（注射用雷替曲塞）属叶酸结构类似物抗叶酸制剂，是直接的、特异性的胸苷酸合成酶（TS）抑制剂。其可被细胞膜主动摄取，在细胞内代谢为一系列多聚谷氨酸类化合物，从而发挥更强的抗肿瘤作用。并且赛维健半衰期长达198小时，可发挥长效的抗肿瘤作用。
关键词: 雷替曲塞 ；注射用 ；抗叶酸制剂 ；抗肿瘤作用 ；启事 ；征文 ；胸苷酸合成酶 ；结构类似物
摘要： 雷替曲塞（Raltitrexed，Tomudex）为高选择性抗代谢新药，是新一代水溶性胸苷酸合成酶抑制剂，为喹唑啉叶酸盐类似物，在体内被细胞主动摄取后很快被叶酸基聚谷氨酸合成酶代谢为一系列多聚谷氨酸类化合物，这些代谢物比雷替曲塞具有更强抑制朐苷酸合成酶作用，从而抑制细胞DNA合成，且能潴留在细胞内长时间发挥细胞毒作用，临床应用具有疗效确切、不良反应少、用药简便、易于接受等优点。
关键词: 雷替曲塞 ；临床应用 ；胸苷酸合成酶抑制剂 ；细胞DNA合成 ；多聚谷氨酸 ；细胞毒作用 ；高选择性 ；类化合物
被引量
16
摘要： 赛维健（注射用雷替曲塞）属叶酸结构类似物抗叶酸制剂，是直接的、特异性的胸苷酸合成酶（TS）抑制剂。其可被细胞膜主动摄取，在细胞内代谢为一系列多聚谷氨酸类化合物，从而发挥更强的抗肿瘤作用。并且赛维健半衰期长达198小时，可发挥长效的抗肿瘤作用。
关键词: 雷替曲塞 ；注射用 ；抗叶酸制剂 ；抗肿瘤作用 ；启事 ；征文 ；胸苷酸合成酶 ；结构类似物
摘要： 赛维健（注射用雷替曲塞）属叶酸结构类似物抗叶酸制剂，是直接的、特异性的胸苷酸合成酶（Ts）抑制剂。其可被细胞膜主动摄取，在细胞内代谢为一系列多聚谷氨酸类化合物，从而发挥更强的抗肿瘤作用。并且赛维健半衰期长达198小时，可发挥长效的抗肿瘤作用。
关键词: 雷替曲塞 ；注射用 ；抗叶酸制剂 ；抗肿瘤作用 ；启事 ；征文 ；胸苷酸合成酶 ；结构类似物
摘要： 雷替曲塞为抗代谢类叶酸类似物,是胸苷酸合成酶(TS)抑制剂,其代谢物对TS抑制作用更强且时间更长,抗细胞DNA合成更显著。研究证实其对多种实体瘤有抑制活性,适用于5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙化疗不耐受及不适合的晚期结直肠癌患者。2012欧洲ESMO推荐雷替曲塞作为氟尿嘧啶化疗出现心脏毒性的标准替代药物。研究表明雷替曲塞单药方案治疗晚期结直肠癌不劣于5-氟尿嘧啶,联合方案疗效更好。因其安全性及临床疗效显示出明显优势,进一步联合靶向治疗将会成为雷替曲塞治疗结直肠癌新的研究方向及治疗选择。目前为止,雷替曲塞联合伊立替康及西妥昔单抗的研究正在进行中,本文就雷替曲塞治疗结直肠癌的相关研究及治疗进展作一综述分析。
关键词: 雷替曲塞 ；结直肠癌 ；化疗
被引量
9
摘要： 目的 :研究胸苷酸合成酶抑制剂ZD 1694体外抗肿瘤活性。方法 :采用MTT比色法测定 8种肿瘤细胞株 (神经胶质瘤细胞株、肝癌细胞株、乳腺癌细胞株、胃腺癌细胞株、宫颈癌细胞株、急性髓细胞性白血病细胞株、急性早幼粒细胞白血病细胞株和卵巢癌细胞株 )分别对ZD 1694和氟尿嘧啶的敏感性 ,每种药物设定 6个浓度等级 ,分别是Cmax× 10 0 ,Cmax× 10 ,Cmax× 1,Cmax× 0 .1,Cmax× 0 .0 1,和Cmax× 0 .0 0 1。结果 :ZD 1694和氟尿嘧啶对 8种肿瘤细胞 72h的生长抑制均呈浓度依赖性增加 ,ZD1694对SK N SH(神经胶质瘤细胞株 ) ,K 5 62 (急性髓细胞性白血病细胞株 ) ,Bcap 37(乳腺癌细胞株 ) ,HELA(宫颈癌细胞株 )和HL 60 (急性早幼粒细胞白血病细胞株 ) 5种肿瘤细胞的IC50 分别为 0 .4 ,0 .6,2 .2 ,3.2和 0 .2 μmol·L- 1,氟尿嘧啶对SK N SH(神经胶质瘤细胞株 ) ,K 5 62 (急性髓细胞性白血病细胞株 ) ,Bcap 37(乳腺癌细胞株 ) ,SGC 790 1(胃腺癌细胞株 )和HO 8910 (卵巢癌细胞株 ) 5种肿瘤细胞的IC50 分别为 5 .5 ,2 5 3.7,15 0 .7,161.7和371.3μmol·L- 1,这 8种肿瘤细胞对ZD 1694和氟尿嘧啶的敏感程度分别为 62 .5 %和 12 .5 %。结论 :ZD 1694和氟尿嘧啶都能浓度依赖性地抑制多种肿瘤细胞的增殖 ,同时ZD
关键词: 叶酸拮抗剂 ；胸苷酸合成酶 ；甲基噻唑基四唑 ；肿瘤
被引量
2
【专利/发明】 • CN201510170690.X •
+3位作者
•
申请日：2015-04-10,
公开日：2018-10-16
申请人： 首都儿科研究所
公开（公告）号： CN104800848B
摘要： 本发明涉及胸苷酸合成酶抑制剂在制备构建神经管畸形小鼠模型中的应用，具体而言，是采用胸苷酸合成酶抑制剂干预孕鼠，造成胸腺嘧啶脱氧核苷的代谢障碍，引起鼠胚胎发育异常，从而建立神经管畸形小鼠模型；所述应用，可行性强，容易操作，重复性好，效果稳定，致畸率高，通过阻碍胸腺嘧啶脱氧核苷的代谢，模拟出与人神经管畸形发病机制相近的小鼠模型，为进一步研究出生缺陷，尤其是研究神经管畸形相关的所有分子和细胞的机制提供了良好的动物模型。
会议名称： 2017中国生物材料大会
会议时间： 2017-10-27
摘要： 5-氟尿嘧啶(5-FU)是一种亲水性的尿嘧啶类似物,通过抑制脱氧胸苷酸合成酶以及插入RNA和DNA而干扰核苷代谢,对细胞产生毒性,引起细胞死亡,被广泛应用于乳腺癌的治疗.然而,其强烈毒副作用的出现,极大限制了5-FU的临床疗效,因此,亟待探索治疗新策略.随着纳米技术和纳米材料的发展,纳米医药的新起给传统化疗带来新的希望.其中,纳米凝胶是一种能够被水溶胀的具有三维铰链网络结构的纳米级高分子聚集体,其多孔的三维网络结构不但能够显著增强体系的体内外稳定性,且能负载大量药物分子,尤其是亲水性生物化学药物,因此,是递送亲水性化药如5-FU等的最佳载体.而且,在制备过程中,可通过引进功能性单体获得具有刺激响应性凝胶,即智能纳米凝胶.本课题中，利用自由基接枝共聚合反应通过在线（in-situ）自组装制备了具有温敏PNIPAM内核和pH敏感PEI外壳的双敏感智能纳米凝胶，利用该具有pH和温度响应性凝胶系统研究纳米体系在细胞水平机制。
关键词: 药物递送系统 ；纳米凝胶 ；温度敏感性 ；pH敏感性 ；亚细胞器结构
会议名称： 第十七次全国环境微生物学学术研讨会
会议时间： 2014-11-07
摘要： 本研究采用的pKSV7在30℃条件下稳定复制，42℃条件下过夜培养质粒便大部分发生丢失。采用了upp作为反向筛选标记。upp编码尿嘧啶磷酸转移酶(uracilphosphoribosyltransferase)，能够将尿嘧啶转化为UMP，从而能够使细胞利用外源尿嘧啶。5-FU是毒性的嘧啶类似物，能够被尿嘧啶磷酸转移酶转化为5-fluoro-UMPo5-fluoro-UMP之后转化为5-fluoro-dUMP，强烈抑制胸苷酸合成酶的活性，细胞生长受到抑制。ups，缺失的芽孢杆菌能够对5-FU产生抗性。在缺失upp基因的基础上，upp表达盒能够作为一个反向筛选标记。通过融合PCR将upp，上下游各500bp融合到一起，连接入pKSV7。将此重组质粒通过电转化进入LL3中，42℃过夜培养，涂布Cm平板，筛选得到质粒整合到染色体的单交换重组菌。然后撤掉Cm选择压力，传代培养24h，涂布5-FU平板。影印平板表明，在5-Fu平板上生长的菌株均为氯霉素敏感型，证明upp是一个有效的反向筛选标记，假阳性率几乎为O。
关键词: 淀粉芽孢杆菌 ；优势小基因组 ；无痕敲除法 ；反向筛选标记
会议时间： 2013-10-17
摘要： 胸苷酸合成酶(Thymidylate synthase,TS)是生物体内胸苷酸合成的限速酶[1].抑制TS活性将引起细胞内胸苷酸的缺失,从而导致DNA合成受阻,进而影响细胞的生长和繁殖.因此胸苷酸合成酶抑制剂的设计与合成是抗肿瘤药物研究的重要方向.5-溴甲基-3,4-二氢-4-氧代喹唑啉衍生物是一种新型胸苷酸合成酶抑制剂,其合成路线如下:以间甲苯胺(1)为原料,与水合氯醛、盐酸羟胺反应生成异亚硝基乙酰间甲苯胺(2),再于浓硫酸中脱水环合生成4‐甲基靛红(3),然后在过氧化氢作用下氧化开环合成6-甲基-2-氨基苯甲酸(4)[2],然后再分别与甲酰胺、硫代乙酰胺、胍、氰胺等合环制得相应的5-甲基-3,4-二氢-4-氧代喹唑啉(5a)、2,5-二甲基-3,4-二氢-4-氧代喹唑啉(5b)、2-氨基-5-甲基-3,4-二氢-4-氧代喹唑啉(5c)以及2-氰基-5-甲基-3,4-二氢-4-氧代喹唑啉(5d)[3],最后再分别以氯仿为溶剂,用NBS进行溴代[4]制得相应的5-溴甲基-3,4-二氢-4-氧代喹唑啉衍生物(6a-d).此合成工艺操作简单,原料廉价易得,反应条件温和,产品收率高.各步反应中间体及最终产物的结构均经1H NMR、13C NMR等验证.
关键词: 胸苷酸合成酶 ；喹唑啉衍生物 ；5-溴甲基-3,4-二氢-4-氧代喹唑啉衍生物
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