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【学位/硕士】 • 马国宁 • 兰州大学 • 导师：董守良 • 2009年

摘要：目的:研究阿片肽受体系统与神经肽FF受体系统在疼痛调节中的相互作用,开发既具有镇痛活性又具有低依赖和耐受的新型小分子配体。通过阿片受体激动剂与Pro-Phe-Arg-Tic-NH2杂合,旨在合成双功能杂合肽,使其既能作用于阿片肽受体,又能作用于神经肽FF受体。方法:基于重叠药效团理论,把对μ阿片受体具有较高亲和力和选择性的四肽Morphiceptin与Pro-Phe-Arg-Tic-NH2通过共享一个的Pro连接起来,其序列为:Tyr-Pro-Phe-Pro-Phe-Arg-Tic-NH2。采用固相合成法将两个分子杂合,并采用质谱、HPLC等鉴定和纯化。通过小鼠热甩尾实验测定不同浓度的杂合肽在脊椎上水平的镇痛作用以及杂合肽与母肽Morphiceptin的镇痛活性比较分析来评价杂合肽镇痛活性。通过纳洛酮拮抗实验探讨杂合肽的作用方式;通过NPFF阻断实验,研究引入的Pro-Phe-Arg-Tic-NH2对NPFF作用的影响。结果:侧脑室注射不同浓度（2.5nmol/kg,1.75 nmol/kg,1 nmol/kg,0.25 nmol/kg,0.05 nmol/kg,0.025 nmol/kg）的杂合肽,各浓度的杂合肽均具有较高的镇痛活性,此作用呈现出剂量和时间依赖性;在纳洛酮拮抗实验中,皮下注射纳洛酮（2 mg/kg,100μl）可阻断杂合肽（2.5 nmol/kg）在脊椎上水平的镇痛作用;杂合肽（2.5 nmol/kg）的镇痛作用明显高于母肽Morphiceptin（2.5μmol/kg）;杂合肽和NPFF联合用药时,2.5μmol/kg的NPFF能够完全逆转2.5 nmol/kg的杂合肽的镇痛作用,250 nmol/kg的NPFF能够部分逆转2.5nmol/kg的杂合肽的镇痛作用,杂合肽（2.5 nmol/kg）和NPFF（2.5 nmol/kg）侧脑室联合用药时,其对NPFF有微弱的拮抗作用。结论:杂合肽具有比母肽Morphiceptin更高的镇痛活性,其对NPFF有微弱的拮抗作用。杂合肽的这两种作用对于开发高镇痛活性、低依赖耐受的新型肽类配体十分重要。

摘要译文

关键词: 阿片肽 ；NPFF ；NPFF受体；杂合肽 ；镇痛

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