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摘要： 不育症、阳痿、早泄、前列腺炎等男性生殖障碍性疾病是生育力障碍的重要影响因素。中医学认为肾藏精主生殖,为先天之本,脾胃运化水谷精微,为后天之本,先后天相互资生。本文梳理相关研究,认为脾胃失和引起的男性生殖障碍性疾病,可能与肠道菌群紊乱和胃肠激素异常相关。肠道菌群可通过血脑屏障影响5-羟色胺,参与调控射精和勃起,并通过血睾屏障调控脂代谢,调节阴茎血管内皮,介导炎症反应,参与雄激素代谢,影响睾丸微循环;不同胃肠激素可通过介导睾丸炎症和细胞凋亡,调控睾丸微循环,调节性激素分泌及精子发生等,对睾丸生殖具有保护作用和损伤风险。肠道菌群与胃肠激素可能是中医学脾胃论治男性生殖障碍性疾病的潜在生物学基础。
关键词: 脾胃 ；肠道菌群 ；胃肠激素 ；生物学基础 ；男性生殖障碍性疾病 ；中西医结合
被引量
5
摘要： 双酚A(BPA)是一种影响人体内分泌激素作用的外源性化学物质,广泛存在于人类生活环境中。诸多研究表明,BPA具有生殖毒性,其可通过干扰机体内分泌功能、诱导氧化应激反应、促进精原细胞凋亡、破坏血-睾屏障完整性、调控表观遗传等多种机制损伤睾丸的生精功能,从而降低男性生育能力。相关研究显示,中医药可通过多成分、多靶点、多机制逆转BPA所致的生殖损伤进而提高男性生育能力。本文基于现有的研究,系统综述了BPA损伤男性生殖功能的相关机制及中医药干预的研究进展,以期为中药新药研发提供参考靶点及研究方向。
关键词: 双酚A ；生殖毒性 ；中医中药 ；作用机制 ；男性不育症
摘要： 睾丸是雄性哺乳动物的生殖腺,主要功能为精子产生和雄激素合成。睾丸的结构及其功能的维持由生精细胞、支持细胞和间质细胞等多种细胞组成的复杂信号网络所支持。除了下丘脑-垂体-性腺轴以外,多种性激素和细胞因子也参与睾丸功能的调控。成纤维细胞生长因子(FGF)是一类具有促细胞增殖、诱导组织分化和调控器官发育的重要活性蛋白,其在男性生殖系统的多个组织中均有表达。本文将概述FGF及其受体通路对睾丸细胞增殖和分化调控、精子发生诱导、男性生育力维持等方面的作用。
关键词: 成纤维细胞生长因子 ；男性生殖 ；调控机制
摘要： 卵泡刺激素(FSH)是调控男女双方性腺功能的关键内分泌激素。FSH刺激男性睾丸Sertoli分化,促进睾丸发育,促进精原细胞的有丝分裂。FSH维持成人Sertoli细胞代谢,对于精子生成、生殖细胞的存活及男性生育发挥重要作用。FSH通过FSH受体(FSHR)发挥作用,FSH及FSHR基因突变及基因多态性都有可能影响FSH对靶器官的作用。本文对FSH及FSHR与男性生殖关系进行综述。
关键词: 卵泡刺激素 ；受体,FSH ；生育力 ；男人 ；综述
被引量
4
摘要： 雄激素不敏感综合征(AIS)是一种X连锁隐性遗传的性发育异常疾病,根据雄激素受体(AR)残余活性表现的临床特征分为完全型AIS(CAIS)、部分型AIS(PAIS)和轻微型AIS(MAIS)。AIS发病机制源于AR基因突变,并受修饰基因和表观遗传因素影响;其临床表现多样,CAIS患者呈女性外生殖器特征(部分可与苗勒管残基共存),PAIS患者男性化程度不一,MAIS患者具有典型的男性外生殖器表型并伴不育症。诊断需结合激素水平测定、AR功能评估、影像学检查及分子遗传学分析。治疗管理涉及性别认同、性腺处理、外科干预和激素替代治疗,需个体化决策。CAIS患者建议按女性抚养,性腺切除可延迟至青春期后;PAIS患者性腺处理需监测肿瘤发生风险。未来需深入研究AR基因调控机制,开展生育力保存技术,探索心理社会支持在AIS管理中的作用,以实现从分子诊断到精准治疗的转化,提高患者生活质量和预后。
关键词: 雄激素不敏感综合征 ；受体,雄激素 ；性别认同 ；激素替代疗法
摘要： 国家人口计生委科研所原副所长张桂元教授因病医治无效，于2011年4月27日在北京协和医院去世。享年81岁。张桂元教授长期从事男性生殖内分泌和男科学的研究与临床医疗，是我国男科学会的创始人之一。为推动我国男科学基础研究、发展新型男性生育调控技术方面做了大量工作，首次在我国建立了有关男性生殖生理参数和各种功能实验方法，并在棉酚抗生育的临床研究及雄激素避孕作用机理的研究方面成果卓著。
关键词: 《中国计划生育学杂志》 ；国家人口计生委 ；编委 ；北京协和医院 ；男性生殖 ；生殖内分泌 ；临床医疗 ；科学基础
摘要： 睾丸炎是引起男性不育的病因之一.睾丸是典型的免疫豁免组织,具有特殊的免疫调节机制.免疫豁免是指机体某些部位对外来抗原及自身抗原免疫反应很弱,以防止因免疫反应引起的组织损伤和功能紊乱.机体的免疫豁免位点包括睾丸、大脑、眼睛及孕期的子宫.睾丸的主要功能是产生精子与合成雄激素,而精子发生完成于机体免疫系统建立之后,在这一过程中,生殖细胞合成许多具有免疫原性的蛋白质.然而这些生殖细胞抗原在睾丸内并不诱导免疫反应,这主要是由于睾丸特殊的免疫豁免环境,睾丸免疫豁免受其组织结构、细胞特性及局部免疫抑制分子的共同调控.然而睾丸可以被多种病原体感染,为了克服免疫豁免环境,抵御入侵的病原体,睾丸建立了局部有效的天然防御机制.睾丸免疫环境平衡是维持其正常功能所必需的,睾丸免疫平衡受到破坏时,可引发睾丸炎,损伤男性生育能力.睾丸的免疫豁免与天然防御机制是广泛关注的科学问题,本文将综述这一领域的研究进展,提出亟待深入研究的方向.
关键词: 男性不育 ；睾丸 ；免疫豁免 ；天然免疫
被引量
17
摘要： CtaSper通道是目前公认的哺乳动物精子细胞膜上最重要的Ca^(2+)通道,对精子运动、精子超活化和受精功能起着关键作用。Cat Sper蛋白只表达于精子尾部主段,由CatSper1-4和5个辅助单元β、γ、δ、ε和ζ构成。CatSper蛋白是Ca^(2+)功能结构域的主体,在时空上均有序调控精子尾部蛋白酪氨酸磷酸化(P-Tyr),维持了精子超活化运动。CatSper^(-/-)小鼠超活化表现为早发式、爆发式、散发式,能量很快耗尽,超活化提前终止。胞内p H值、膜电位、类固醇激素、多种蛋白质、环腺苷酸类似物等通过调控CatSper通道参与精子超活化、精子游动至受精部位和穿透卵子外膜。近年来,许多研究证实CatSper蛋白功能缺陷会严重影响精子功能,9个CatSper亚基的中任何一个丢失最终导致男性生育功能障碍。本文结合目前最新研究进展,从CatSper蛋白表达、定位、结构、调控等多角度就CatSper对精子超活化和男性不育的影响进行综述。
关键词: Ca2+ ；CatSper通道 ；精子 ；超活化运动 ；男性不育
被引量
9
【会议论文】 •
+4位作者
会议时间： 2024-11-07
摘要： 研究目的:广泛使用的双酚A,由于其内分泌干扰活性,已经被禁止或限制使用;目前较为常用的是替代品双酚B(BPB)。数据表明,BPB可以与雌激素受体结合并模拟雌激素作用,干扰内分泌系统的正常功能,组蛋白修饰也可能参与了BPB对生殖系统的异常作用。但BPB对睾丸间质细胞(LC)功能的影响及其机制,尚不清楚。本次课题研究了BPB如何通过H3K27me3和H3K9me3介导的组蛋白修饰影响睾丸间质细胞功能。方法:体内实验:取56日龄的成年SD雄性大鼠,灌胃不同浓度的BPB(0、50、100、200mg/kg/day)14天,期间记录BPB对大鼠的基本毒性,灌胃结束后安乐死处;取血清检测相关激素水平,LC生物标记物染色并统计LC和支持细胞的数目,qPCR、RNA-seq及WB检测睾酮合成通路上相关基因及蛋白的表达水平,WB、IF及ChIP-seq检测H3K27me3/H3K9me3修饰的动态蛋白变化、PRC2依赖通路/非依赖通路蛋白的变化,确定H3K27me3/H3K4me9修饰调控的基因,分析这些基因的表达与LC功能的互作关系。体外试验:分离纯化56日龄的睾丸间质成年细胞(ALC),加入不同浓度的BPB(0、50、100和200μM),加入/不加入H3K27me3的抑制剂GSK-J4联合培养,取培养基检测睾酮含量,收集细胞检测睾酮合成通路和H3K27me3/H3K9me3修饰调控相关基因及蛋白的表达及互作关系,分析组蛋白修饰与睾丸间质细胞功能的相关性。结果:BPB抑制成年雄性大鼠LC睾酮的合成,抑制雄激素合成通路上关键基因与蛋白(SCARB1、STAR和CYP11A1等),也干扰了EZH2、H3K27me3和H3K9me3的修饰;BPB通过H3K27me/H3K9me3的动态修饰、PRC2依赖/非依赖通路抑制了睾酮合成通路,影响LC的功能。结论:H3K27me3和H3K9me3修饰是调控LC生成的表观遗传调控机制的重要组成部分。本研究研究了BPB暴露水平下可能对男性生殖健康的影响,为阐明BPB诱导的生殖毒性的表观遗传以及研发减轻其对男性生育力和生殖健康的不利影响的靶向干预提供新见解。
关键词: 双酚B ；睾丸间质细胞 ；H3K27me3/H3K9me3修饰 ；PRC2依赖/非依赖通路 ；睾酮 ；功能
会议时间： 2018-11-26
摘要： 我国不育症发病率在10%左右,其中由男性生育能力缺陷所致不育者约50%。多种遗传因素、环境因素等可能会影响精子发生,其中基因核苷酸多态性(SNP)是近几年研究的热点之一。卵泡刺激素(FSH)是一种由脑垂体合成并分泌的激素,与支持细胞膜上的FSH受体(FSHR)结合,提高细胞合成雄激素结合蛋白的水平,同时分泌抑制素,在生精过程中起到至关重要的作用。随着DNA测序技术的发展,检测到FSHβ基因SNP rs10835638和FSHR基因SNP rs6165,rs6166,rs1394205,这些SNPs可能直接影响FSH表达水平和FSHR的活性,在男性主要表现为精子发生障碍,从而导致男性不育。本文就探索FSHβ和FSHR基因多态与男性不育之间的相关性,为以后进行相关的分子机制研究和个体化治疗奠定基础。
关键词: FSHR基因 ；FSHβ基因 ；SNP ；男性不育
摘要： 睾丸生精细胞的凋亡是生精过程中的生理现象,对维持正常精子数量起了一个重要作用。现证明它与年龄、激素以及特殊的生精上皮时相有关。睾丸生精过程中凋亡现象的研究,将对男性生育调控有一定意义。
关键词: 生精细胞 ；细胞凋亡 ；精子
被引量
9
摘要： 睾丸能产生精子和合成雄激素,前者在生精小管完成,后者由睾丸间质细胞(Leydig cell)完成。雄激素在促进男性性分化、青春期发育、维持第二性征和性成熟、维持男性生育等方面发挥重要作用。间质细胞合成雄激素功能受下丘脑-垂体-睾丸轴调控,经典的分子信号通路是黄体生成激素-黄体生成激素受体-环磷酸腺苷-蛋白激酶A(LH-LHR-c AMP-PKA)途径;实际上,雄激素合成还受睾丸内旁分泌、自分泌甚至细胞内分泌形式的局部调节,如泌乳素、胰岛素、胰岛素样生长因子1(IGF-1)、转化生长因子α(TGF-α)、TGF-β等;除c AMP外,Ca2+也是第二信使,钙调蛋白参与调节雄激素合成。
关键词: 睾丸 ；雄激素类 ；莱迪希细胞 ；性腺甾类激素 ；信号传导
被引量
34
会议时间： 2017-10-27
摘要： 目的:我国不育症发病率在10%左右,其中由男性生育能力缺陷所致不育者约50%。多种遗传因素、环境因素等可能会影响精子发生,其中基因核苷酸多态性（SNP）是近几年研究的热点之一。卵泡刺激素（FSH）是一种由脑垂体合成并分泌的激素,与支持细胞膜上的FSH受体（FSHR）结合,提高细胞合成雄激素结合蛋白的水平,同时分泌抑制素,在生精过程中起到至关重要的作用。随着DNA测序技术的发展,检测到FSHβ基因SNP rs10835638和FSHR基因SNP rs6165,rs6166,rs1394205,这些SNPs可能直接影响FSH表达水平和FSHR的活性,在男性主要表现为精子发生障碍。本文就探索FSHβ和FSHR基因多态与男性不育之间的相关性,为以后进行相关的分子机制研究和个体化治疗奠定基础。方法:本研究选取2013年9月至2015年7月于南京军区南京总医院男科就诊的原发性男性不育患者2 5 5例（病例组）,已生育人群340例（正常对照组）。并将病例组分为无精和极度少精子症166例（精子浓度<5×10～6/mL）与少精子症89例（精子浓度≥5×10～6/mL且<15×10～6/mL）。收集相关临床资料,使用基于MassARRAY平台的iPLEX技术对目标位点（FSHβrs10835638和FSHR rs1394205,rs6165,rs6166）进行基因分型,利用Logistic回归分析、T检验和单倍型分析等统计学方法多角度对SNP与男性不育之间的相关性进行分析。结果:T检验结果显示病例组中FSHR rs1394205 GA基因型男性雌二醇（E）水平（140.07±73.68 nmol/L）显著高于对照组（115.83±99.53 nmol/L,P<0.05）,rs6165和rs6166 AA基因型男性E水平显著高于对照组（rs6165:病例组105.67±56.31 nmol/L,对照组82.00±45.42 nmol/L,P<0.05;rs6166:病例组118.92±59.01 nmol/L,对照组82.00±45.42 nmol/L,P<0.05）。病例组及其亚组中,携带FSHB rs1394205 GT基因型的男性FSH水平（病例组:5.36±2.94 nmol/L,无精和极度少精子症:6.87±2.11 nmol/L,少精子症:4.22±3.22 nmol/L）与对照组（4.13±1.86 nmol/L）相比没有显著差异（P>0.05）,而GG基因型的男性显著高于对照组（病例组:15.52±16.11 nmol/L,无精和极度少精子症:20.04±17.56nmol/L,少精子症:8.12±9.81 nmol/L;对照组:4.78±2.58 nmol/L,P<0.05）。Logistic回归分析显示FSHR基因与FSHβ基因多态性与男性不育没有明显的相关性。单倍型分析发现病例组FSHR基因A-G-G（rs1394205-rs6165-rs6166）单倍型的比例（8.3%）显著低于对照组（12.1%,P=0.027）。结论:FSHR基因rs1394250位点GA基因型易导致E升高,FSHB rs10835638 GG基因型易导致FSH升高。FSHR、FSHβ基因上单独的SNP与男性不育无明显相关性,但单倍型分析显示A-G-G（FSHR rs1394205-rs6165-rs6166）对于不育男性具有保护作用。FSHβ和FSHR基因型提供了与不育症治疗相关的基因标记,基因型可能为选择个体化的剂量和方案提供依据,从而优化不育治疗程序。
关键词: FSHβ ；FSHR基因多态性 ；男性不育 ；基因分型 ；相关性分析 ；个体化治疗
会议时间： 2011-05-27
摘要： 本文对近年维生素D(vitamin D)与男性不育症的关系的研究进行了综述和述评。vitamin D为脂溶性维生素,比较重要的是vitamin D2和D3,两种vitamin D具有同样的生理作用。vitamin D的主要生理作用有调节钙、磷代谢和促进骨骼生长,另外对细胞生长分化及免疫功能也有一定调节作用。vitamin D缺乏引起的男性不育症在20世纪90年代被动物实验证实,近几年关于vitamin D与男性生殖系统内在关系的基础性研究出现了一些突破性成果,研究的结果显示vitamin D缺乏可以直接或间接的影响精子的质量和数量,因而导致男性不育。1.vitamin D与精子的代谢和功能:精子本身存在着vitamin D的受体,已证实了vitamin D受体分子量为50 kDa,主要是位于精子的头/核和中间段;较低浓度的vitamin D可以导致胆固醇外排、蛋白磷酸化及精子的生存;精子内部vita-minD3通过作用于其受体,可增加细胞内钙离子水平、活力和顶体酶活性来获得生殖能力,还可以降低甘油三酸脂含量从而来增加脂肪酶的活性。2.vitamin D与睾丸功能的关系:vitamin D缺乏可引起睾丸和附睾中精子的数量及睾丸谷氨酰转移活动等方面均有显著下降;通过干扰与阻碍间质细胞的功能阻碍了精子的生成;鸡胚胎生长过程中实验证实Calbindin蛋白存在于鸡胚胎的生发上皮和幼鸡精原细胞和精母细胞中及睾丸的间质细胞中,从侧面证实了vitamin D对睾丸功能的重要影响;实验证实vitamin D缺乏引起的睾丸功能下降是可逆的,可以通过给予适当剂量的vitamin D来治疗矫正,vitamin D缺乏引起睾丸支持细胞和间质细胞的失调,进而引起精子发生的紊乱和迟缓。3.从基因水平来看vitamin D缺乏与不育的关系:vitamin D治疗可以上调某些特异基因,这些基因可以调节睾丸支持细胞对胆固醇平衡的调节,进而改善生育能力;vitamin D缺乏导致引起生精功能不全和睾丸退行性改变的一个基因组影响具有双重效果。4.vitamin D缺乏对性激素的影响:vitamin D受体突变的小鼠显示性腺的缺陷;在雄性可观察到伴随睾丸组织学异常的精子数量和活力的下降,芳香胺的活性在这些小鼠的卵巢、睾丸和附睾较低;vitamin D对男女保全性腺功能都是是必不可少,vitamin D通过维持钙稳态而对雌激素合成的作用得到了部分解释,但是,芳香胺的基因表达的直接调控作用也不容忽视。5.vitamin D与男性不育症的其他病因的关系:vitamin D与其免疫调节功能及对生殖系统的保护功能有关。vitamin D对糖尿病导致的生殖系统损害从氧化应激、细胞毒性和保持数量和精子活动力等方面有一定保护作用,而其在抗生殖系感染中是否具有协同作用有待进一步研究。结论:从分子基因水平到睾丸组织形态学、生理方面,再到个体激素的水平,vitamin D与男性生育功能关系十分密切;vitamin D影响生育可能与其通过经典途径或多途径调节血钙有关;临床应该重视vitamin D水平的检测并适量补充。
关键词: 男性不育症 ；生殖系统 ；睾丸支持细胞 ；维生素
被引量
1
会议时间： 2017-10-13
摘要： 目的:我国不育症发病率在10%左右,其中由男性生育能力缺陷所致不育者约50%。多种遗传因素、环境因素等可能会影响精子发生,其中基因核苷酸多态性(SNP)是近几年研究的热点之一。卵泡刺激素(FSH)是一种由脑垂体合成并分泌的激素,与支持细胞膜上的FSH受体(FSHR)结合,提高细胞合成雄激素结合蛋白的水平,同时分泌抑制素,在生精过程中起到至关重要的作用。随着DNA测序技术的发展,检测到FSH?基因SNPrs10835638和FSHR基因SNPrs6165,rs6166,rs1394205,这些SNPs可能直接影响FSH表达水平和FSHR的活性,在男性主要表现为精子发生障碍。本文就探索FSH?和FSHR基因多态与男性不育之间的相关性,为以后进行相关的分子机制研究和个体化治疗奠定基础。方法:本研究选取2013年9月至2015年7月于南京军区南京总医院男科就诊的原发性男性不育患者255例(病例组),已生育人群340例(正常对照组)。并将病例组分为无精和极度少精子症166例(精子浓度<5×106/mL)与少精子症89例(精子浓度≥5×106/mL且<15×106/mL)。收集相关临床资料,使用基于MassARRAY平台的iPLEX技术对目标位点(FSH?rs10835638和FSHRrs1394205,rs6165,rs6166)进行基因分型,利用Logistic回归分析、T检验和单倍型分析等统计学方法多角度对SNP与男性不育之间的相关性进行分析。结果:T检验结果显示病例组中FSHRrs1394205GA基因型男性雌二醇(E2)水平(140.07±73.68nmol/L)显著高于对照组(115.83±99.53nmol/L,P<0.05),rs6165和rs6166AA基因型男性E2水平显著高于对照组(rs6165:病例组105.67±56.31nmol/L,对照组82.00±45.42nmol/L,P<0.05;rs6166:病例组118.92±59.01nmol/L,对照组82.00±45.42 nmol/L,P<0.05)。病例组及其亚组中,携带FSHB rs1394205 GT基因型的男性FSH水平(病例组:5.36±2.94 nmol/L,无精和极度少精子症:6.87±2.11 nmol/L,少精子症:4.22±3.22nmol/L)与对照组(4.13±1.86nmol/L)相比没有显著差异(P>0.05),而GG基因型的男性显著高于对照组(病例组:15.52±16.11 nmol/L,无精和极度少精子症:20.04±17.56nmol/L,少精子症:8.12±9.81nmol/L;对照组:4.78±2.58nmol/L,P<0.05)。Logistic回归分析显示FSHR基因与FSH?基因多态性与男性不育没有明显的相关性。单倍型分析发现病例组FSHR基因A-G-G(rs1394205-rs6165-rs6166)单倍型的比例(8.3%)显著低于对照组(12.1%,P=0.027)。结论:FSHR基因rs1394250位点GA基因型易导致E2升高,FSHBrs10835638GG基因型易导致FSH升高。FSHR、FSH?基因上单独的SNP与男性不育无明显相关性,但单倍型分析显示A-G-G(FSHR rs1394205-rs6165-rs6166)对于不育男性具有保护作用。FSH?和FSHR基因型提供了与不育症治疗相关的基因标记,基因型可能为选择个体化的剂量和方案提供依据,从而优化不育治疗程序。
关键词: 男性不育 ；SNP ；少精子症 ；受体基因 ；多态性 ；相关性研究
摘要： 男性生殖系统主要是由睾丸、附睾、输精管以及附属腺等部分组成。其中,睾丸是由睾丸间质和曲细精管组成,主要功能是分泌雄激素和产生精子。附睾是由附睾间质和附睾管组成,是精子成熟、储存、保护和运输的主要场所。睾丸和附睾均具有各自特殊的免疫微环境,在正常生理状态下可以维持自身的免疫平衡。然而,在某些病理状态下,睾丸和附睾的免疫平衡会被打破,从而引发睾丸炎或者附睾炎,损伤男性生育力。目前,男性不孕不育已成为威胁人类健康和生活质量的重大问题,其中由附睾-睾丸炎症导致的不育患者占比达到6-15%,因而针对该病症的预防和治疗受到了全世界广泛的关注。临床上,对附睾-睾丸炎症的治疗主要是依靠抗生素疗法,然而抗生素的应用往往会引起患者诸多的不良反应,同时,抗生素对病毒感染(如腮腺炎病毒和单纯疱疹病毒等)或者其他非细菌感染引发的附睾-睾丸炎症疗效较差,因此针对该病症寻求新的治疗策略迫在眉睫。G蛋白偶联受体(G protein-coupledreceptors,GPCRs)是人类基因组中最大的膜蛋白家族,由800多个成员组成,能够参与调控已知的几乎所有的生理及病理过程。同时,GPCRs被认为是机体最重要的药物靶标,目前的临床药物约有30%可以直接靶向GPCRs。在男性生殖系统中,也表达着许多GPCRs,并且它们在精子发生和性腺发育等过程中发挥着重要的作用,然而在附睾-睾丸炎症等相关疾病中关于它们所发挥的功能却知之甚少。因此,为了寻找能够治疗附睾-睾丸炎症潜在的GPCRs药物靶点,我们把目光集中在Class B1家族GPCRs。Class B1家族GPCRs包含15个成员,是体内很多肽类激素的受体,可以调控许多重要的生理功能,同时其靶向药物在糖尿病、骨质疏松症、抑郁症等多种疾病的治疗中发挥重要作用。其中,1型甲状旁腺激素受体(PTH1R)主要通过与两种内源性多肽配体甲状旁腺激素(PTH)和甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP)相互作用来调控骨骼的发育、骨转换和钙稳态的维持。PTH1R已被发现在许多疾病中发挥重要作用,如骨质疏松症、甲状旁腺功能减退和癌症相关的高钙血症等。最近的RNA转录组测序结果表明,PTH1R在精子中存在着高表达,提示该受体在男性生殖系统中可能发挥调节作用。然而,PTH1R及其内源性配体在男性生殖系统中具体的功能和潜在的机制尚不清楚。因此,我们通过利用腮腺炎病毒及脂多糖诱导的方法来建立小鼠附睾-睾丸炎症模型,同时结合临床样本进行研究,发现1型甲状旁腺激素受体PTH1R及其内源性配体PTH/PTHrP在睾丸间质细胞和附睾上皮细胞中异常表达,提示PTH1R在男性生殖系统中的内源性环路可能参与调控附睾-睾丸免疫稳态的维持。同时,我们发现PTH1R的激动剂阿巴洛肽(FDA批准的用于治疗骨质疏松症的药物)可以显著缓解腮腺炎病毒或脂多糖引起的附睾-睾丸炎症,并且可以提升小鼠的精子活力。通过联合使用药理学手段和借助多种基因敲除小鼠模型,我们发现阿巴洛肽主要是通过激活PTH1R下游的Gq和βarr1信号通路发挥抑炎作用。我们的研究发现了 PTH1R-PTH/PTHrP内源性环路在男性生殖系统中的免疫调节作用,为接下来研究PTH1R-PTH/PTHrP在附睾炎、睾丸炎或其他男性生殖系统炎症相关疾病中的作用提供了全新的靶点和思路。同时,该研究也阐明了PTH1R抗炎保护作用的分子机制,发现PTH1R主要通过Gq和β-arrestin-1信号依赖机制有效缓解腮腺炎病毒或者脂多糖诱导的炎症反应,为男性生殖系统相关炎症疾病的治疗提供了新的见解。另外,我们的研究也阐明了阿巴洛肽的抗炎保护作用主要是通过激活PTH1R-Gq/βarr1偏向性信号来实现的,为阿巴洛肽的老药新用提供了理论支持,也为相关药物的设计和优化提供了重要的理论参考。
关键词: 1型甲状旁腺激素受体 ；附睾炎 ；睾丸炎 ；腮腺炎病毒 ；脂多糖 ；阿巴洛肽
被引量
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摘要： 选题依据:人口老龄化问题是当代中国面临的难题之一,随着老年人口数量的增加,对医疗看护、健康护理、疾病治疗、药物研发等多方面都提出了较高的要求。衰老是指机体各组织器官的外形、结构和生理功能等方面出现的全身性的退行性改变,如衰老会引起性功能障碍、记忆功能减退、行动力减慢等一系列问题。其中,老年男性性功能障碍属于老年疾病的一种,会不同程度的影响家庭的性生活质量,还会给老年人带来较大的心理负担。老年男性性功能障碍已逐步成为严重困扰老年男性的健康问题之一,关于如何提高老年人的生活品质及身体健康已经越来越受到人们的关注和重视。因此,如何延缓衰老、改善老年男性性功能障碍是亟需解决的问题,这对提高老年人的生活质量及减少老年人的心理负担有重要意义。龟龄集是在1541年为解决嘉靖皇帝身体的虚羸且无子嗣而主持开发的中药复方。文献报道龟龄集可以用于男性疾病的治疗,对勃起功能障碍和少弱精子症的病证有显著的临床疗效。动物药理实验方面报道的龟龄集对男性性功能障碍作用研究较少,作用机制也不明确。因此,本课题运用D-gal致大鼠衰老模型对老年男性性功能障碍的药效进行考察,运用代谢组学技术对其作用机制进行探究。目的:明确龟龄集对老年男性性功能障碍的作用,初步阐释龟龄集对老年大鼠性功能障碍的作用机制,为后续的深入研究奠定基础并提供参考根据。方法:复制D-gal致衰老大鼠模型(皮下注射D-gal的量为300 mg?Kg-1,连续8周),通过给予不同浓度的龟龄集(150mg?Kg-1、75mg?Kg-1、37.5mg?Kg-1)及阳性药五子衍宗丸(1.3g?Kg-1)分析药物对老年大鼠的性功能障碍的药效及作用机制。1、对D-gal致衰老大鼠的衰老模型进行旷场实验和交配实验对其行为学进行评估。旷场实验测定逃离中央格时间、穿越方格总数和直立次数三项指标。交配实验记录大鼠的爬背潜伏期及爬背次数、插入潜伏期及插入次数、首次射精出现的潜伏期以及射精次数。给予不同浓度的龟龄集及阳性药五子衍宗丸观察药物对大鼠行为的改善作用。2、运用睾酮和促黄体生成素试剂盒测定大鼠体内睾酮和促黄体生成素水平及对睾丸组织进行病理切片分析,探讨龟龄集对大鼠睾丸组织分泌功能的调节与组织的保护作用。3、运用UHPLC-MS代谢组学技术对D-gal致衰老大鼠的血清及睾丸组织的代谢物变化进行分析,寻找差异代谢物并进行通路富集,进一步分析探讨作用机制。结果:1、D-gal致衰老大鼠老年男性性功能障碍模型复制成功。在旷场实验的统计结果显示,与空白对照组大鼠的行为学数据相比,模型组大鼠穿越格数和直立次数两者均显著减少（P<0.01）,逃离中央格时间明显增加（P<0.01）均有统计学差异,提示大鼠的运动能力和探索能力下降,表现出了衰老的体征。交配实验显示:模型组与空白组相比,在长期给予D-gal后可造成大鼠的爬背潜伏期、插入潜伏期、射精潜伏期均显著延长（P<0.01）,对爬背次数、插入次数、射精次数有降低的趋势但不呈显著性差异,衰老大鼠出现了性功能障碍的疾病。性激素水平测定显示:与空白组相比,模型组给予D-gal后血清睾酮含量明显降低（P<0.01）而促黄体生成素含量明显升高（P<0.01）,以上数据显示模型组大鼠的性行为及激素水平均发生显著改变,提示老年男性功能障碍的模型复制成功。2、龟龄集对大鼠的行为学有显著的改善作用。在旷场实验中,给予龟龄集组与模型组相比,龟龄集高剂量组可以显著增加大鼠穿越格数（P<0.05）和直立次数（P<0.01）,缩短逃离中央格时间（P<0.05）;龟龄集中剂量组和低剂量组可以显著增加大鼠的穿越格数（P<0.01）。与模型组相比,五子衍宗丸组可以明显增加大鼠的穿越格数（P<0.01）,也可以显著增加大鼠的直立次数（P<0.05）。在交配实验中,给予龟龄集后各不同浓度龟龄集对爬背潜伏期和射精潜伏期均有显著性降低,高中低剂量龟龄集对爬背潜伏期均有显著减少（P<0.01）,高剂量龟龄集对射精潜伏期有明显降低（P<0.05）,中低剂量龟龄集对射精潜伏期有显著降低（P<0.01）,不同剂量龟龄集对插入潜伏期有降低的趋势但不呈显著性差异。给予五子衍宗丸后对爬背潜伏期和射精潜伏期均有显著性降低（P<0.01）。龟龄集和五子衍宗丸对性行为次数均有回调但不呈显著性差异。旷场实验和交配实验的行为学数据显示龟龄集可改善衰老引起的性功能障碍。3、龟龄集对大鼠的性激素的调节与睾丸组织的保护作用。大鼠的激素水平结果显示:与空白对照组相比,模型组血清睾酮含量明显降低（P<0.01）、促黄体生成素含量明显升高（P<0.01）。给予龟龄集后睾酮有升高但没有统计学显著差异,对促黄体生成素均有不同程度的降低作用,并且低剂量组有显著性降低（P<0.05）效果最好。给予五子衍宗丸的组也显示可以提高体内睾酮的含量,但不呈统计学差异,对黄体生成素水平有显著的降低作用。龟龄集可升高血清的睾酮水平、降低促黄体生成素的水平以维持大鼠HPG轴的分泌水平。睾丸组织的病理切片结果显示:空白对照组睾丸组织有完整的生精小管结构,并且在生精小管内由基膜向管腔依次可以看到正常排列的各级生精细胞和支持细胞。与空白对照组相比,模型组睾丸组织间细胞层数减少,细胞排列疏松,部分出现细胞嗜酸性增强现象;给予龟龄集后的组织,细胞排列较紧密,较模型组细胞层数较多,五子衍宗丸组的病理切片也显示对睾丸组织的排列较模型组整齐。提示龟龄集对睾丸衰老有一定的保护作用。4、通过对大鼠血清样本进行代谢组学分析,D-gal可显著改变大鼠的体内代谢轮廓,血清中检测出23种显著性差异代谢物,经代谢通路富集结果显示主要涉及原发性胆汁酸生物合成、鞘脂代谢和缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸的生物合成三条主要通路。龟龄集可以显著回调神经鞘氨醇、胆酸、棕榈酰鞘磷脂和大麻隆4个物质,涉及其中的原发性胆汁酸生物合成和鞘脂代谢两条通路。其中,鞘氨醇可以抑制细胞存活、促进细胞凋亡,鞘脂可以作为类固醇生成调节途径的第二信使调节睾酮合成路径上的关键酶。胆汁酸的淤积会影响睾丸生理和男性生育能力,主要涉及FXRα和TGR5信号通路。异亮氨酸是支链氨基酸的一种,是人体内重要的必需氨基酸,氨基酸含量降低肌肉力量不足造成机体衰老,机体的行动力减慢。5、通过对大鼠睾丸组织的液质代谢组学分析,睾丸组织的脂质类、氨基酸类等27个代谢物发生显著变化,代谢通路富集结果显示主要影响老年睾丸组织的氨基酰-tRNA的生物合成、鞘脂代谢、苯丙氨酸,酪氨酸和色氨酸的生物合成通路。龟龄集可以显著回调苹果酸、缬氨酸和LysoPC（18:2）3个物质,归属到能量代谢和脂质代谢,对衰老睾丸涉及到的三条主要通路上的物质有回调的效果。氨基酰-tRNA合成酶（aaRS）负责参与酶催化活性以外还参与rRNA合成、细胞凋亡、翻译、转录、信号转导等生物学过程,也有研究将aaRS与人类的神经退行性疾病联系起来。酪氨酸经氧化可以转化为黑色素。苯丙氨酸和酪氨酸被称为黑色素前体氨基酸,可以经过多个反应过程转化为黑色素。色氨酸与苯丙氨酸、酪氨酸存在相互拮抗作用,三种氨基酸相互作用调控黑色素的合成,而黑色素具有抗氧化、抗衰老的作用,黑色素合成减少可以加快机体衰老。结论:龟龄集能在行为学上显著改善D-gal致衰老大鼠的性功能障碍,龟龄集可以调节体内性激素水平、保护睾丸组织不被损伤进而改善老年男性性功能障碍。龟龄集可以调节体内血清和睾丸组织的代谢轮廓,通过调节机体衰老引起的多条代谢通路紊乱,发挥改善老年男性性功能障碍的作用。
关键词: 龟龄集 ；老年性功能障碍 ；D-gal衰老模型 ；代谢组学 ；药理作用
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摘要： 背景:睾酮在精子发生的过程中发挥着至关重要的作用。一些无精子症和少弱精子症患者的外周血睾酮会有所降低,但也有少数患者的外周血睾酮水平未低于正常范围。男性不育症中的特发性少弱精子症发病机制不明,临床上主要还是依赖经验性的药物治疗,其中补充雄激素或其衍生物则是其中的一种常用疗法。此外,药物治疗在特发性男性不育的临床治疗上应用广泛且相对简单,同时与自然生育的期望更为符合,因此更易于被医患双方接受。目的:通过建立少弱精子症模型大鼠来探究雄激素治疗的效果,并对可能的机制进行探讨。方法:第一,系统回顾了有关TU单独或联合用药治疗男性少弱精子症的文献,通过荟萃分析为下一步探索雄激素治疗少弱精子症模型大鼠提供了循证医学支持。第二,在结合既往研究的基础上,选取了6月龄的雄性SD正常大鼠来观察四种不同剂量的雄激素对其生殖器官和内分泌代谢的影响,以进一步明确生理剂量范围并探索下一步治疗实验中适合的药物剂量。第三,根据筛选出可能适用于治疗的药物剂量,对雷公藤多苷诱导的少弱精子症模型大鼠进行治疗,并从生殖脏器质量、精子质量、血清激素水平、睾丸组织抗氧化指标以及病理组织形态学等多角度、多方面评估治疗效果。第四,通过电镜来观察大鼠睾丸组织中精曲小管的超微结构变化,并在借助HPLC-MS的基础上深入挖掘有关雄激素治疗少弱精子症大鼠的代谢组学变化,即通过生物体内代谢物的变化情况来探究代谢物与病理变化之间的相对关系从而进行定量分析。同时,结合相关的凋亡通路和细胞特异标志物,探索了雄激素治疗少弱精子症大鼠模型的准确靶点与作用机制,为其临床应用提供了理论基础。结果:首先,就改善患者精液质量的结果而言,荟萃分析显示TU联合治疗的效果整体上要优于单用十一酸睾酮或其他用药治疗,并且单用十一酸睾酮的疗效并不亚于使用其他药物。因此,十一酸睾酮可在一定程度上直接或间接地促进和改善特发性少弱精子症患者的精液质量,也为下一步探讨雄激素治疗少弱精子症大鼠模型提供了文献依据和理论基础。其次,通过探索不同剂量的雄激素对正常大鼠的生殖激素水平及生精功能的影响,并结合大鼠脏器质量、精子质量、血清激素水平以及病理组织形态学等,进一步筛选出了 7.56mg/kg和15.12mg/kg两个对于正常大鼠生理功能影响相对最小的“生理剂量”。第三,通过建立少弱精子症大鼠模型,结果提示雄激素治疗能够在一定程度上改善精子浓度和活动率(P<0.05),但对于精子的运动参数并无改善作用(P>0.05);H&E染色结果提示:与空白对照组相比,十一酸睾酮治疗组的生精细胞有所增多,间质细胞变性,支持细胞胞浆空泡化相对减少,生精上皮进一步恢复,继而Johnsen评分明显恢复并且凋亡率显著降低(P<0.05);在血清生殖激素方面:FSH和LH水平明显恢复(P<0.05),同时T和E2水平显著增加(P<0.05);而睾丸组织中的氧化应激物MDA与GSH-PX的水平明显降低(P<0.05),特别是睾丸内睾酮的水平明显升高(P<0.05)。第四,通过电镜观察十一睾酮治疗组中睾丸组织中精曲小管的超微结构,发现生精细胞间隙明显缩小,生精细胞排列相对紧密,线粒体略有肿胀但结构基本完整,线粒体嵴排列紊乱减少,空泡亦显著减少;借助HPLC-MS挖掘少弱精子症模型大鼠在治疗前后代谢物质的差异,结果发现花生四烯酸、精氨酸和脯氨酸、苯丙氨酸以及甘油磷脂这四条代谢物质通路在治疗前后存在显著差异(P<0.05);第五,以甘油磷脂代谢途径为基础,验证了可能涉及的通路如Bcl-2/Bax-Caspase3/9以及RIPK1-MLKL/pMLKL的蛋白表达情况;与溶剂对照组相比,治疗后的线粒体凋亡通路Bax、Caspase3/9表达明显降低(P<0.05),而Bcl-2表达显著增加(P<0.05);在细胞坏死性凋亡通路中,TNF-α、RIPK1以及pMLKL表达量显著增加(P<0.05),pMLKL表达则是明显降低(P<0.05);细胞特异性标志物如睾丸紧密连接标志物Occludin,支持细胞标志物SOX9,间质细胞标志物StAR以及肽能神经纤维标志物PGP9.5等经治疗后都有明显恢复(P<0.05)。结论:雄激素治疗对于睾酮低下性少弱精子症大鼠模型精子生成与生殖功能恢复具有明显改善作用。1.通过探索不同剂量的雄激素对正常大鼠的生殖激素水平及生精功能的影响,筛选与确定7.56mg/kg和15.12mg/kg两个“生理剂量”用于少弱精子症模型大鼠的治疗实验;2.在建立的睾酮低下型少弱精子症大鼠模型的基础上,我们发现15.12mg/kg剂量的十一酸睾酮无论是在改善生殖内分泌激素水平和精子质量,还是在减轻氧化应激产物对细胞组织损伤都有相对更好的效果;3.电镜结果提示:十一酸睾酮15.12mg/kg剂量对于生精细胞超微结构,包括细胞间隙和线粒体地恢复更加明显,在借助HPLC-MS代谢组学的基础上发现磷脂甘油代谢通路具有显著差异性;4.雄激素可通过线粒体凋亡途径以及细胞坏死性凋亡途径来实现其治疗作用,并且可改善相关细胞标志物来调控生精过程。
关键词: 雄激素 ；睾酮 ；少弱精子症 ；代谢组学 ；凋亡
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