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摘要： 先合成1，2，4－三嗪环，然后并接吡唑环，对标题化合物进行了合成研究。对1，2，4－三嗪环上的硫化反应进行了改进，解决了3个反应活性相近部位的选择性肼解问题；并发现了肼基与乙酸乙酯于室温下反应生成1，3，4－ 二唑环的新反应。
关键词: 吡唑并 ；三嗪 ；恶二唑 ；合成
被引量
16
摘要： 药学实验室因为学科交叉广,涉及到各类危险化学品、有毒有害试剂、实验动物、微生物及精密仪器等,使用及管理不当可能造成各类安全事故。“8S”对实验整体过程和环境进行了安全、整洁、有序的建设;“垃圾分类”又对实验过程中产生的垃圾和废弃物进行了合理合规、科学的放置、回收和处理。“8S”和“垃圾分类”管理理念相结合,对药学实验室进行“软”“硬”环境建设和实践,形成良好的安全文化氛围。
关键词: 8S ；垃圾分类 ；药学实验室 ；安全管理
被引量
5
摘要： 在THF体系中,设计并成功地合成了两种具有平面结构的三嗪类衍生物2,4-二(3,5-二甲基吡唑)-6-二乙胺基-1,3,5-三嗪(简写为Bpz*eaT)和2,4,6-三(3,5-二甲基吡唑)-1,3,5-三嗪(简写为Tpz*T)化合物,并以此为配体,在不同的温度下合成了3种新型配合物Co(Bpz*eaT)Cl2(1),[Co(Bpz*T-O)2]·(COO)2·H2O(2),[Co(Mpz*T-O2)2(H2O)2]·3H2O(3).通过元素分析、红外光谱、紫外光谱、X射线粉末以及X射线单晶衍射方法对配合物进行了表征,并分析了其光谱及结构特征.此外,还对三嗪衍生物在高温条件下发生的原位反应进行了讨论.
关键词: 类蝎型配体 ；钴配合物 ；晶体结构 ；原位反应 ；光谱
被引量
4
摘要： 目的设计合成一系列6-取代亚甲肼基嘧啶及三嗪衍生物,并对其体外抗肿瘤活性进行初步评价。方法以2,4,6-三氯嘧啶或三聚氯氰、苯胺、苯并咪唑、吡咯为起始原料,经多步反应合成目标化合物;采用MTT法,以BMCL-200908069-1为阳性对照药,以H460、A549和H226为测试细胞株,对目标化合物进行抗肿瘤活性评价。结果合成了20个未见文献报道的6-取代亚甲肼基-2,4-双吗啉嘧啶及三嗪类化合物,其结构经MS、1H-NMR谱确证。结论体外活性实验显示:该系列化合物具有较强的抗肿瘤活性,其中,化合物6a活性最佳,其对H460、A549和H226抑制作用的IC50值分别为3.4、0.75、0.86μmol.L-1,其活性为阳性对照药的2.8～16.8倍。
关键词: 嘧啶 ；三嗪 ；合成 ；抗肿瘤活性
摘要： 1，2，4－三嗪类化合物的研究（ⅩⅫ）──咪唑并－（5，4－e）－1，2，4－三嗪衍生物的合成沙耀武，蔡孟深（北京医科大学药学院，北京，100083）关键词乙二脒腙，原甲酸三乙酯，1，2，4－三嗪，咪唑并－（5，4－e）－1，2，4－三嗪天然碱基拮抗...
关键词: 乙二脒腙 ；三嗪 ；咪唑并三嗪
被引量
2
【专利/发明】 • CN202510520475.1 •
+4位作者
•
申请日：2025-04-17,
公开日：2025-07-08
申请人： 江苏海洋大学
公开（公告）号： CN120271576A
摘要： 本发明涉及一种白杨素‑1，3，5‑三嗪衍生物的合成方法及其抗肿瘤活性研究。通过对白杨素与1,3,5‑三嗪类化合物的修饰，合成了一系列白杨素‑1，3，5‑三嗪衍生物。该合成方法简便、高效，且具有较好的选择性和产率。所合成的衍生物通过体外细胞实验与体内动物实验，展示了显著的抗肿瘤活性，尤其在抑制乳腺癌(MDA‑MB‑231)、胃癌(7901)、胰腺癌(PANC‑1)及肺癌(A549)细胞的生长方面，部分衍生物表现出低纳摩尔级的IC50值。研究表明，这些白杨素‑1，3，5‑三嗪衍生物可能通过抑制肿瘤细胞增殖、诱导凋亡等机制发挥抗肿瘤作用，具有潜力成为新型抗肿瘤药物。本发明的化合物合成方法、抗肿瘤活性及其机制研究为开发新的抗肿瘤药物提供了有效的思路和依据，具有广泛的应用前景。
【专利/发明】 • CN202110501687.7 •
+1位作者
•
申请日：2021-05-08,
公开日：2023-11-10
申请人： 新乡市润宇新材料科技有限公司
公开（公告）号： CN113173889B
摘要： 本发明涉及一种合成1,3,5‑三嗪衍生物的方法，用于合成1,3,5‑三嗪酮类化合物及含有三个不同取代基的2,4,6‑三取代‑1,3,5‑三嗪类化合物。1,3,5‑三嗪酮类化合物的合成是以酰胺、草酰氯和脒为反应底物，加热进行反应；含有三个不同取代基的2,4,6‑三取代‑1,3,5‑三嗪类化合物的合成步骤为：以酰胺、草酰氯和脒为反应底物，加热进行反应得到1,3,5‑三嗪酮类化合物；将1,3,5‑三嗪酮类化合物、三氯氧磷和三乙胺在乙腈中反应生成2‑氯‑4,6‑二取代1,3,5‑三嗪类化合物；将2‑氯‑4,6‑二取代1,3,5‑三嗪类化合物与各种亲核试剂偶联，从而制备得到含有三个不同取代基的2,4,6‑三取代‑1,3,5‑三嗪类化合物。本发明适用范围广，反应收率较高，为1,3,5‑三嗪衍生物的合成提供了一种新的途径，具有较强的工业应用前景。
【专利/发明】 • CN202110501687.7 •
+1位作者
•
申请日：2021-05-08,
公开日：2021-07-27
申请人： 新乡市润宇新材料科技有限公司
公开（公告）号： CN113173889A
摘要： 本发明涉及一种合成1,3,5‑三嗪衍生物的方法，用于合成1,3,5‑三嗪酮类化合物及含有三个不同取代基的2,4,6‑三取代‑1,3,5‑三嗪类化合物。1,3,5‑三嗪酮类化合物的合成是以酰胺、草酰氯和脒为反应底物，加热进行反应；含有三个不同取代基的2,4,6‑三取代‑1,3,5‑三嗪类化合物的合成步骤为：以酰胺、草酰氯和脒为反应底物，加热进行反应得到1,3,5‑三嗪酮类化合物；将1,3,5‑三嗪酮类化合物、三氯氧磷和三乙胺在乙腈中反应生成2‑氯‑4,6‑二取代1,3,5‑三嗪类化合物；将2‑氯‑4,6‑二取代1,3,5‑三嗪类化合物与各种亲核试剂偶联，从而制备得到含有三个不同取代基的2,4,6‑三取代‑1,3,5‑三嗪类化合物。本发明适用范围广，反应收率较高，为1,3,5‑三嗪衍生物的合成提供了一种新的途径，具有较强的工业应用前景。
摘要： 背景嘌呤是一种杂环芳香有机化合物,它由一个嘧啶环和一个咪唑环合并构成,是RNA和DNA中腺嘌呤和鸟嘌呤的核心结构。5-氮杂-9-脱氮嘌呤即吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪是一种尤为重要的嘌呤异位体之一。大量的文献表明5-氮杂-9-脱氮嘌呤可以靶向嘌呤能信号受体和酶,特别是促肾上腺皮质激素释放因子受体、大麻素受体、磷酸二酯酶、周期素依赖性激酶、酪蛋白激酶和酪氨酸苏氨酸激酶。因此,5-氮杂-9-二氮杂嘌呤衍生物在抗抑郁、抗癌、抗肥胖、抗病毒等方面表现出广阔的发展前景,成为药物开发的首选骨架之一。目前,文献报道的合成吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪的主要策略是在吡唑环的基础上通过增环反应构建1,3,5-三嗪环。但是其绿色高效合成方法还非常有限,而且所使用的底物往往需要预制备,从而增加了合成成本,降低了合成效率,而且反应条件较为苛刻,需要温度较高,对于相关药物分子的合成带来了较大的挑战。目的发展芳香醛的连续胺化反应并建立5-氮杂-9-脱氮嘌呤衍生物的合成方法学,同时通过扩展不同底物合成一系列吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪类化合物。方法首先以苯甲醛、3-氨基吡唑-4-甲酸乙酯、碘化铵和邻二氯苯置于140°C金属浴中敞口搅拌反应8小时作为模板反应,探讨构建吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪衍生物的条件,包括各种氮源、氧化剂、溶剂以及温度等反应因素的筛选。随后在最优反应条件下探究芳香醛的连续胺化反应合成5-氮杂-9-脱氮嘌呤衍生物的适用性,研究了芳香醛和α-氨基唑的底物适用范围,同时对模板反应进行了放大实验和后续的衍生化。还通过一系列控制实验探讨并提出了构建5-氮杂-9-脱氮嘌呤体系的反应机理。结果与结论以简单易得的芳香醛、α-氨基唑为原料,探讨了构建5-氮杂-9-脱氮嘌呤体系的最优反应条件,确定了碘化铵作为氮源,邻二氯苯作为溶剂,设置温度为140°C敞口反应为最优反应条件。此条件非常温和,无需使用任何催化剂和添加剂以及额外氧化物,只需要在空气氛围中加热即可实现了稠环三嗪的构筑,收率最高达95%。共合成2,4-芳基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪衍生物42个,其中包括30个三嗪环上具有不同取代基的化合物,以及12个α-氨基唑包括吡唑、三氮唑、吲唑环上含不同修饰基团的化合物。研究了碘化铵的双重角色,解释了原位产生的碘单质是芳香醛连续胺化反应的实际催化剂,并提出了芳香醛连续胺化反应构建构建稠环三嗪骨架的可能反应机理。此外,放大实验和衍生化展示了该芳香醛连续胺化反应构建稠环三嗪方法的应用价值。可以预见该研究工作将在有机化学、药物化学等领域具有良好的应用前景。
关键词: 嘌呤 ；5-氮杂-9-脱氮嘌呤 ；芳香醛 ；α-氨基唑 ；胺化反应
摘要： 杂环广泛存在于具有药物活性和生物活性的化合物中,开发高效、环境友好的合成杂环的方法,已成为有机化学的研究热点。吡唑酮和1,2,4-三嗪都是重要的含氮杂环,它们均广泛存在于具有生物和药物活性的天然产物中。其中,吡唑酮具有解热镇痛的效果,1,2,4-三嗪类化合物具有抗肿瘤、抗HIV病毒、抗菌等活性。通过合理搭配不同的药效团形成活性更高的杂合体是新药开发的一种重要方法。考虑到吡唑酮和1,2,4-三嗪类化合物均表现出较好的生物活性,如果能将它们进行合理搭配就有可能形成活性更高的杂合体。本论文通过α-卤代酰胺原位产生的氮氧烯丙基阳离子与N,N-环状偶氮次甲基亚胺的(3+3)环加成反应,高效合成了一系列吡唑酮和1,2,4-三嗪的并环化合物。该方法条件温和,室温下能够以高达95%的收率,>20:1的非对映选择性获得目标产物。本文还初步尝试了对该反应进行对映选择性的控制,并且取得了一定的成果,该反应在奎宁衍生物207的催化下,能够获得69%的对映选择性。
关键词: 吡唑酮 ；1,2,4-三嗪 ；氮氧烯丙基阳离子 ；N,N-环状偶氮次甲基亚胺
摘要： 三嗪类化合物是一类含氮杂环的化合物,具有广泛的生物活性,是重要的工业和家庭用品原料及医药合成的中间体,衍生物众多。其中,三聚氰胺和三聚氰酸是两种常见的具有基本杂氮环结构的三嗪类化合物,二者能够作为涂料、黏合剂、树脂、阻燃剂等商业化工品的原材料,被广泛的应用于建筑、纺织、橡胶、塑料、造纸等工业生产和农业、医药等行业。由于含氮量高（66.7%）,三聚氰胺作为添加剂被非法加入食品（宠物食品和婴儿配方奶粉）中,导致了猫狗以及婴儿的急性肾衰竭甚至死亡。三聚氰酸不仅可以作为药物原料用于卤三羟嗪的生产,还被广泛的添加到露天游泳池、娱乐水域及景观水体中,以固定氯化消毒剂,减缓其分解速率。因此,三聚氰胺和三聚氰酸大量的存在于自然界中。大多数情况下,污水处理厂是污染物进入水环境中的最后一道防线,污水处理系统中的活性污泥能够通过聚合、沉降、生物吸附、降解以及其他方式去除水体中的污染物,而污染物的存在可能会对污水处理过程造成潜在的负面影响。已有研究表明水体中有痕量三聚氰胺和三聚氰酸的存在,但有关二者对污水、污泥的理化性质、对污水生物系统对营养物质的去除效果以及污泥的资源化利用影响的相关报道涉及极少。本文通过两种三嗪类化合物在污水生物处理和污泥厌氧消化过程中的迁移转化和质量平衡、污水中营养物的去除效率、污泥厌氧消化酸潜能以及微生物多样性变化几个方面全面的研究三聚氰胺和三聚氰酸在污水生物脱氮除磷和污泥厌氧消化产酸过程中的影响及其作用机理。本文首先研究了三聚氰胺在污水生物脱氮除磷过程中的行为和长期影响。在污水脱氮除磷系统中,三聚氰胺的生物可降解性较低,主要通过污泥的吸附作用得以去除。微量三聚氰胺(≤0.10 mg·L-1)的存在对系统带来的影响是微不足道的,而高浓度的三聚氰胺(1.00和5.00 mg·L-1)使污泥的理化性质发生改变,细胞表面轮廓模糊不清;当三聚氰胺浓度分别为0、1.00和5.00 mg·L-1时,系统中总氮的去除率分别由94.15%降低到79.47%和68.04%,出水中磷的含量分别由0.11 mg·L-1增加到1.45和2.06 mg·L-1。三聚氰胺的存在改变了污水生物处理系统中微生物群落的多样性,降低了聚磷菌、硝酸盐氧化菌和反硝化菌的微生物种类和数量,抑制了相关功能酶亚硝酸盐氧化还原酶、硝酸盐还原酶、亚硝酸盐还原酶和聚磷酸外切酶的活性,导致了系统中硝化反应不完全、释磷和反硝化过程受到抑制。同时,高浓度的三聚氰胺促进了糖原分解和糖原再生的代谢能力,增加了聚糖菌（Glycogen accumulating organisms,GAOs）在微生物种群中的优势性,对（Polyphosphate accumulating organisms,PAOs）的生长生存造成了威胁。三聚氰胺的存在抑制了污泥厌氧消化产酸过程,尤其是可溶性蛋白质的水解过程,降低了污泥厌氧消化的产酸潜能,其抑制能力随三聚氰胺浓度的增加而增大。研究发现,分别含有0.10、1.00和5.00 mg·g-VSS-1三聚氰胺的污泥系统的产酸量与空白对照组的产酸量(366.14 mg-COD·g-VSS-1)相比,分别减少了4.69、15.68和22.03%。三聚氰胺的存在导致污泥厌氧消化过程中微生物群落的多样性发生了变化,降低了功能微生物的相对丰度。此外,在厌氧消化产酸过程中,三聚氰胺主要通过污泥吸附的方式从消化液中去除,微量的三聚氰胺(0.10、1.00 mg·g-VSS-1)能够被有效去除,被吸附的三聚氰胺主要存在于LB-EPS中。而初始三聚氰胺含量为5.00 mg·L-1时,在系统消化产酸第12d后,发酵液中仍有大量的三聚氰胺残留,并且在恒定pH=10.0条件下,会产生三聚氰胺的脱附现象。随后,本课题研究了三聚氰酸(0、0.01、0.10和1.00 mg·L-1)在污水生物处理过程中的迁移转化及其对系统脱氮除磷的影响。研究发现,三聚氰酸在污水生物脱氮除磷过程中能够通过三聚氰酸-缩二脲-尿素-氨的途径被活性污泥中的相关功能微生物（Acidovorax和Pseudomonas）降解,但高浓度的三聚氰酸浓度较高(1.00 mg·L-1)时,生物降解不完全,出水中仍有残留。在污水生物脱氮除磷系统中,三聚氰酸的存在能够提高细胞内聚物和糖原的合成代谢和分解代谢能力,为污水中磷的去除提供了有利的条件。但是,三聚氰酸对硝酸盐氧化菌有抑制作用,导致系统中总氮的去除效率较低。当三聚氰酸浓度由0 mg·L-1增加到1.00 mg·L-1时,总氮的去除率由97.23%下降到74.72%。此外,三聚氰酸的存在改变了污水生物处理系统中活性污泥的微生物多样性,聚磷微生物,如拟杆菌、绿弯菌等微生物的相对丰度增加,而硝化螺旋菌的相对丰度减小。最后,本论文研究了三聚氰酸对污泥厌氧消化产酸资源化过程的影响。恒定pH=10.0条件下,三聚氰酸水平为0、0.01、0.10、1.00 mg·g-VSS-1的系统中的产酸量分别为380.36、392.08、408.29和377.60 mg-COD·g-VSS-1。微量的三聚氰酸(0.01、0.10 mg·g-VSS-1)有利于系统中的污泥水解和产酸过程,尤其是糖类的水解,增加了乙酸的生成比例;而当三聚氰酸增加到1.00 mg·g-VSS-1时,对系统的产酸过程没有促进作用,而对多糖的水解产生抑制。这是由于1.00 mg·g-VSS-1三聚氰酸的存在改变了微生物群落结构,减少了功能性微生物的数量。在污泥厌氧消化产酸过程中,低浓度的三聚氰酸(0.01、0.10mg·g-VSS-1)能够被系统中的微生物完全降解;高浓度三聚氰酸(1.00 mg·g-VSS-1)在系统运行第12 d时的降解效率为52.04%。在初始pH=10.0的条件下,1.00 mg·g-VSS-1三聚氰酸能够促进系统的发酵产酸过程,增加乙酸和丙酸生成比例。三聚氰酸对溶解性多糖和溶解性蛋白质的溶出、葡萄糖和L-丙氨酸消化产酸过程有明显的促进作用。在污泥生物厌氧消化产酸过程中,三聚氰酸降解产生的氨氮在一定程度上弥补了初始pH=10.0条件的系统在运行过程中碱度的缺失,使系统更有利于厌氧消化过程的进行。本研究通过对三聚氰胺、三聚氰酸两种物质在污水生物脱氮除磷和污泥厌氧消化产酸过程中的行为和影响的研究,揭示了两种污染物在污水生物脱氮除磷和污泥厌氧消化产酸过程中的迁移转化规律以及对系统处理效率的潜在影响,并分析了其作用机理,为水资源管理和用水安全提供一定的科学依据和参考。
关键词: 三聚氰胺 ；三聚氰酸 ；污水生物处理 ；污泥厌氧消化 ；生物降解
被引量
18
摘要： 含能材料作为一种特殊的能量来源,在国防和民生中具有广泛且不可替代的重要应用。新型含能材料的研发不仅需要关注性能的提高,也需要注重合成路径的便利性,才能获得可以替代传统含能化合物的新型含能化合物。对富氮含能材料的N-氧化和离子化分别是改善含能材料性能和提升含能材料开发效率的重要方法,但目前对N-氧化三嗪类富氮含能材料和三嗪类含能离子化合物的合成和性质的研究还很少。此外,目前对能提高离子型含能材料研发效率的两性含能化合物的合成和性质的专门研究也很少。本论文选取系列三嗪类富氮化工原料及其衍生物为N-氧化研究对象,在探索三嗪类富氮化合物的发生N-氧化反应的能力和条件的基础上,将三嗪类化工原料三聚氰胺和甲代三聚氰胺转变为三种两性N-氧化三嗪化合物,并在研究它们的两性性质的基础上,进一步将它们转变为功能多样的31种离子型含能材料,丰富了N-氧化含能材料和两性含能化合物的种类,并提供了一条成本较低且效率较高的新含能材料研发路径。通过实验测试分析和量子化学计算,本论文对得到的系列基于两性N-氧化三嗪化合物的含能材料的合成机理、晶体结构、热分解和热性质以及应用性能等进行了详细研究,并在此基础上分析了产物的一般结构性质关系。取代基对三嗪类化合物的N-氧化反应的影响较大,强给电子效应取代基有利于N-氧化反应的发生,肼基和未取代的三嗪环可分别与过氧酸发生氧化还原反应和亲电取代反应。N→O键易被质子化,拓展了含能化合物的阳离子化途径。广泛存在于N-氧化含能化合物中的O←N=C-NH2结构由于可发生向HO-N-C=NH结构的互变异构,能赋予含能化合物两性性质,而类似的O←N=C-OH结构由于主要以酮式HO-N-C=O形式存在,无法单独赋予含能化合物两性性质。除了最主要的强氢键相互作用外,具有离域大π键的缺电子芳香性三嗪环易参与的π-π堆积、孤对电子-π、阴离子-π和弱?相互作用也是促使包括含能共晶在内的产物晶体形成的重要分子间相互作用。合成的系列基于两性N-氧化三嗪化合物的含能材料展现出丰富的性质和性能。它们的热分解温度（Td）范围可达169～350℃,爆压和爆速范围分别可达11.2～40.7 GPa和4899～9180 m s-1,撞击感度范围可达2.0～>23.5 J,此外其中一种含能银盐见光易分解。获得的两性N-氧化三嗪化合物（Td>285℃）及它们的耐热含金属去质子化产物（Td>280℃）的起始热分解机理可能都是氮氧键的断裂,而热稳定性相对低的含金属去质子化产物和不含金属的离子化产物的起始热分解机理可能涉及到金属离子参与的配位键的断裂、离子间氢转移和高能阴离子的直接分解。氧平衡是影响合成的系列产物爆轰性能的最主要因素,各系列含能材料的爆轰性能都有一个随氧平衡的升高而升高的明显趋势。相比非质子化产物,氧平衡较高的质子化产物的爆轰性能和感度在整体上都更高。含能共晶不仅可以降低其高能组分的感度,还可显著增加起始热分解机理可能为离子间氢转移的组分的热稳定性,且氧平衡比组分的氧平衡更接近于零的离子型与非离子型含能化合物的含能共晶可突破含能共晶的爆轰性能折衷的缺点。合成的6种含能铅铜盐都对两种固体推进剂的主要单质含能组分的热分解产生了明显的催化效果。此外,本论文还对一种意外获得的长链富氮含能化合物的结构和性能进行了研究。根据性质和性能的不同,本论文合成的系列基于两性N-氧化三嗪化合物的含能材料的应用方向可涉及耐热钝感炸药、猛炸药、固体推进剂的氧化剂、绿色起爆药、气体发生剂的可燃剂和含能燃烧催化剂等,展示出两性含能化合物,尤其是两性性质均衡的两性含能化合物,在提高新型含能材料研发效率方面的巨大潜力。此外,本论文通过量子化学计算给出了预测氮杂芳环化合物的N-氧化产物的方法,有助于未来更多N-氧化含能材料的合成研发。
关键词: 两性含能化合物 ；N-氧化三嗪化合物 ；晶体结构 ；热分解 ；爆轰性能
被引量
1
摘要： 喹啉是一种多功能药效团,存在于多种天然化合物和药理活性物质中,具有广泛的生物活性,是许多合成化合物中的一种特殊骨架。文献调查发现,以喹啉为结构母核,结合各种不同药效团可获得具有突出药理活性的新型衍生物。1,2,4-三嗪类化合物是一类重要的有机含氮杂环化合物,近年来发现其在抗疟疾、抗炎及缓解阿尔茨海默症等方面也具有突出作用,因此,本课题设计以喹啉与1,2,4-三嗪和为先导化合物合成一系列新型喹啉-1,2,4-三嗪衍生物,并对其生物活性进行研究。本课题设计以4,7-二氯喹啉为原料与不同二胺、醇胺、氨基苯酚、哌嗪、二醇等发生取代反应得到中间体。将3-硫甲基-1,2,4-三嗪使用间氯过氧苯甲酸发生氧化,得到3-（甲基磺酰基）-1,2,4-三嗪。将3-（甲基磺酰基）-1,2,4-三嗪与4,7-二氯喹啉中间体反应得到目标化合物。对所有合成的化合物使用核磁共振氢谱,碳谱、红外光谱以及高分辨质谱进行表征以确定其结构,利用单晶衍射技术对化合物5f,5j,5q的晶体结构进行了确认。通过单晶衍射可以得知化合物5f具有单斜晶系和Cc空间群,5j具有单斜晶系和C2/c空间群,5q具有单斜晶系和P21空间群,三种化合物晶体解析结果与设计的目标化合物一致。本课题通过测定游离血红素的吸光度值来确定待测化合物对β-羟高铁血红素形成的抑制作用,在合成的18个化合物中,有16个化合物对β-羟高铁血红素的形成具有良好的抑制效果,其中化合物5c的抑制活性最强,其IC50值为4.54±0.16μM,优于阳性对照氯喹。测定结果证明,喹啉与1,2,4-三嗪之间连接链的长度对其抑制活性而言至关重要,连接链越长活性越高。本课题共设计合成了18个未被文献报道的新型喹啉-1,2,4-三嗪衍生物,并利用核磁共振、红外光谱、高分辨质谱及X-光单晶衍射等方法确定了这些化合物的结构,大部分化合物对β-羟高铁血红素的形成具有良好的抑制活性,这些化合物可以作为抗疟疾药物先导化合物。本论文含有图片87幅,表格7个,路线1条,参考文献102篇。
关键词: 喹啉-1,2,4-三嗪衍生物 ；疟疾 ；β-羟高铁血红素
摘要： 1,4-戊二烯-3-酮类化合物,作为一种重要的姜黄素衍生物,具有抑菌、杀虫、抗病毒、抗肿瘤、抗氧化和抗炎等广泛的生物活性,已成为药剂创制工作中的热点之一。近年来的研究发现此类化合物表现有明显的抗植物病毒活性和抑制植物细菌活性。同时,查耳酮是有相应药物活性的一类天然有机化合物,查耳酮及其衍生物因具有较好的抑菌、抗病毒、杀虫等生物活性在农用上得以广泛应用。此外,1,2,4-三嗪类化合物也具有高效、广谱和作用方式较为独特的特点,在农药的创制过程中起到了重要的作用。鉴于此,我们在1,4-戊二烯-3-酮结构和查耳酮结构中引入1,2,4-三嗪结构,设计合成了一系列分子中含1,2,4-三嗪的1,4-戊二烯-3-酮和查耳酮类化合物,所得化合物均通过了1H NMR、13C NMR和HRMS验证。本论文主要研究工作概括如下:1.设计合成了23个含1,2,4-三嗪的查耳酮类化合物,并采用半叶枯斑法,以宁南霉素为对照药剂,测试了该系列化合物在质量浓度为500μg/mL下对TMV的抑制活性。生物活性测试结果表明该系列化合物对TMV具有较好的抑制活性。在治疗活性方面,化合物T12（62.7%）、T15（61.4%）、T21（65.6%）和T23（60.6%）的抑制率优于对照药宁南霉素（45.7%）;在保护活性方面,化合物T2（58.7%）、T11（56.8%）、T12（58.6%）和T21（62.7%）的抑制率优于对照药宁南霉素（53.4%）;在钝化活性方面,化合物T11对TMV的抑制活性为86.8%,优于对照药宁南霉素（77.3%）。进一步的研究表明:化合物T7和T11对TMV治疗活性的EC50值分别为17.5和21.8μg/mL,优于宁南霉素81.4μg/mL;化合物T21（52.4μg/mL）和T12（79.4μg/mL）对TMV保护活性的EC50优于对照药宁南霉素（82.2μg/mL）,化合物T11（2.5μg/mL）对TMV钝化活性的EC50优于对照药宁南霉素（13.5μg/mL）。采用浊度法,以噻菌铜和叶枯唑为对照药剂,测试了该系列化合物在质量浓度为100μg/mL和50μg/mL时对柑橘溃疡病菌（Xac）、烟草青枯病菌（R.s）和水稻白叶枯病菌（Xoo）的抑制活性。生物活性测试结果表明:所有的含1,2,4-三嗪的查耳酮衍生物对三种植物细菌均有一定的抑制活性。在100μg/mL浓度下,化合物对Xoo有一定的抑制率;化合物T1、T14、T18和T23对R.s的抑制率分别为93.7%、99.9%、96.7%和94.2%优于对照药叶枯唑（52.1%）和噻菌铜（80.2%）;化合物T5、T10、T13和T14对Xac抑制率分别为93.1%、96.8%、88.0%和87.7%优于对照药叶枯唑（70.5%）和噻菌铜（75.9%）。进一步的研究表明:化合物T1对R.s的EC50值到达0.1μg/mL,化合物T1对Xac的EC50值为53.6μg/mL,优于对照药噻菌铜（77.8μg/mL）和叶枯唑（153.7μg/mL）;化合物T7（76.7μg/mL）对Xoo的EC50值接近对照药噻菌铜（94.5μg/mL）。通过微量热泳动实验和分子对接实验探讨了该类化合物对烟草花叶病毒的可能抗病毒机制,此外通过扫描电镜成像探讨了该类化合物对烟草青枯病菌的可能抑菌机制。2.设计合成了18个含1,2,4-三嗪的1,4-戊二烯-3-酮类化合物,并采用半叶枯斑法,以宁南霉素为对照药剂,测试了该系列化合物在质量浓度为500μg/mL下对TMV的抑制活性。在治疗活性方面,其中化合物X6（53.8%）、X11（66.3%）、X12（59.9%）和X13（48.8%）的抑制率优于对照药宁南霉素（45.7%）;在保护活性方面,化合物X2（54.5%）和X8（61.4%）抑制率优于对照药宁南霉素（53.4%）;在钝化活性方面,化合物X1（66.2%）抑制率接近对照药宁南霉素（77.3%）。进一步的研究表明:化合物X11（11.5μg/mL）和T11（12.1μg/mL）治疗活性的EC50值均优于对照药宁南霉素（81.4μg/mL）,化合物X4（37.6μg/mL）的保护活性EC50值优于对照药宁南霉素（82.2μg/mL）,钝化活性X1（12.5μg/mL）的EC50值优于对照药宁南霉素（13.5μg/mL）。采用浊度法,以噻菌铜和叶枯唑为对照药剂,测试了该系列化合物在质量浓度为100μg/mL和50μg/mL时对柑橘溃疡病菌（Xac）、烟草青枯病菌（R.s）和水稻叶白枯病菌（Xoo）的抑制活性。生物活性测试结果表明:在100μg/mL浓度下,化合物对Xoo和R.s具有一定的抑制活性,化合物X11和X12对Xac的抑制率分别为91.8%和95.4%优于噻菌铜（70.5%）和叶枯唑（75.9%）。进一步的研究表明:化合物化合物X2对R.s的EC50值达到0.43μg/mL,优于对照药噻菌铜（36.1μg/mL）和叶枯唑（49.5μg/mL）。
关键词: 1,4-戊二烯-3-酮 ；查耳酮 ；1,2,4-三嗪 ；合成 ；生物活性
摘要： 含氮杂环是非常重要的一类杂环化合物,是许多具有生物活性化合物的有效骨架。在有机化学中,1,3-偶极子作为构建各种杂环类化合物的有效合成子,已经成为当下研究的热点之一。氮氧杂烯丙基偶极子因为其独特的性质已作为合成环状化合物的有效中间体。偶氮甲碱亚胺是一类易于获得的稳定化合物,在各种催化或无催化环加成反应中扮演重要的角色。硝酮是一类重要的有机化合物,是目前广泛应用于有机合成的偶极体之一。由于氮氧极性键的存在,可与各种亲偶极体发生1,3-偶极环加成反应。本论文共分为三章:第一章,概括总结了1,3-偶极子的发展背景和其研究进展,着重介绍了氮氧杂烯丙基偶极子、偶氮甲碱亚胺偶极子以及硝酮类偶极子参与的各种环加成反应和构建具有生物活性杂环类化合物的方法。第二章,研究了α-卤代羟肟酸酯与吲哚酮衍生物之间环加成反应。在碱的作用下α-卤代羟肟酸酯原位形成氮氧杂烯丙基阳离子,与吲哚酮衍生物进行1,3-偶极环加成反应,以高产率得到[1,2,4]-噁二嗪类及噻唑烷酮类化合物,所得到的产物结构经过了1HNMR、13CNMR、HRMS及单晶等确证。第三章,研究了偶氮甲碱亚胺偶极子与2-异氰基酸酯之间[3+3]环化反应。该反应是在室温下二氯甲烷溶液中,以无金属催化剂无碱的情况下,偶氮甲碱亚胺偶极子和2-异氰基酸酯进行交叉偶极环加成反应,以高产率高非对映选择性得到[1,2,4]-三嗪类化合物,所得到的产物结构经过了1HNMR、13CNMR及HRMS等确证。
关键词: α-卤代羟肟酸酯 ；吲哚酮衍生物 ；偶氮甲碱亚胺偶极子 ；1,3-偶极环加成反应
摘要： 吡啶盐是一类具有丰富物理、化学性质的六元氮杂环化合物,其在天然有机、生命科学、材料科学以及化工生产等领域发挥着重要作用。去芳构化功能团化反应方法学研究成为吡啶盐化学的主要研究内容。此外,利用吡啶盐的开环反应以期构筑各类杂环化合物引起了化学家的注意。但是,目前基于其N-上取代基团的转化方面的报道十分少见。因此,设计合成新型吡啶盐并发展其新反应模式具有重要的理论意义和应用价值。三氟甲基基团的引入可以有效的改变有机化合物的物理、化学性质,吡啶环N原子上键合三氟甲基形成的N-三氟甲基吡啶盐一直是有机合成化学的目标合成子。但是,由于N-三氟甲基化合物在制备方法上的局限,关于N-三氟甲基吡啶盐的合成应用研究极具挑战性却极少被研究和报道。我们课题组长期致力于三氟甲基化反应研究,并于2018年实现了外配位型高碘类三氟甲基化试剂Ph ICF3Cl的制备。在本论文中,我们利用Ph ICF3Cl以及富电子吡啶设计合成了N-三氟甲基吡啶盐,并且以此为基础,探索了一系列基于N-三氟甲基吡啶盐的新反应。本论文的主要内容如下:1、归纳总结了吡啶盐的制备方法和开环反应,并对氢氧根和胺促进吡啶盐的开环反应进行了详细的阐述。2、以Ph ICF3Cl为三氟甲基源,实现了温和条件下吡啶的直接N-三氟甲基反应。选择富电子吡啶作底物,成功地合成了N-三氟甲基吡啶盐。此外,对N-三氟甲基吡啶盐的电化学性质做了初步探究,通过循环伏安实验和紫外可见光谱实验确定了还原电势和最大吸收波长,分析了将此类吡啶盐开发为一类三氟甲基化试剂的可能性。N-三氟甲基吡啶盐的制备方法简单、反应条件温和,为基于N-三氟甲基吡啶盐的转化及应用提供了便利。3、实现了N-三氟甲基吡啶盐在碱性条件下水解开环-复环新策略,构筑了一系列具有潜在应用价值的2-官能化烟醛。该反应经过吡啶环的初始水解开环、脱氟、分子内亲核加成、分子间亲核取代和脱氟化氢五个关键反应步骤。该策略可在一锅反应中构建多个化学键,包括C=O、C-C、C-N以及C-O/S/N键,反应操作简单、条件温和、反应效率高、且对于范围广泛的O/S/N亲核试剂有很好的耐受性。此外,开发了三氟甲基基团作为多官能团在多米诺反应中的新用途。更重要的是,通过DFT计算结果,深入了解了该反应的水解开环-复环反应机理,为N-三氟甲基吡啶盐的开环反应研究提供了一定的理论依据。4、将N-三氟甲基吡啶盐的三氟甲基开发成为C1合成子用于构筑一系列2-胺基苯并噁唑和苯并噻唑衍生物。该反应主要经历了N-三氟甲基吡啶盐与仲胺的Zincke开环、亲核取代和分子间环化过程。实验发现,N-三氟甲基吡啶盐与仲胺发生反应生成活性较高的单氟亚胺盐,该亚胺盐与简单易得的邻氨基苯酚和邻氨基苯硫酚生成2-胺基取代苯并噁唑和苯并噻唑类化合物。此反应使用简单的起始原料,具有广泛的底物范围广泛,产率良好到优异,为功能化苯并噁唑和苯并噻唑的合成提供了可替代的方法。5、通过N-三氟甲基吡啶盐与脒和仲胺（或甲醇）的三组分反应,成功地将N-三氟甲基吡啶盐开发为一类重要的合成子,用于制备一系列三嗪衍生物。N-三氟甲基吡啶盐与仲胺和一分子脒反应,实现了简单、高效构筑不对称二取代三嗪衍生物,该反应条件温和,对于多种链状和环状仲胺都可以适用。在甲醇和碳酸钾的反应体系中,N-三氟甲基吡啶盐与两分子苄脒可以生成对称的二芳基取代三嗪。三嗪衍生物的成功制备极大的丰富了N-三氟甲基吡啶盐的反应类型,并为合成其他杂环化合物提供了可能。综上,我们在温和条件下实现了吡啶的直接N-三氟甲基化反应,得到了N-三氟甲基吡啶盐,并将N-三氟甲基吡啶盐中的三氟甲基开发为C1合成子,实现了在碱性条件下的分子内的开环-复环反应,构筑了具有潜在应用价值的2-官能化烟醛;此外,实现了N-三氟甲基吡啶盐与邻氨基苯酚、邻氨基苯硫酚和脒的分子间反应,得到了一系列苯并噁唑、苯并噻唑以及三嗪类衍生物,这极大地丰富了吡啶盐的反应类型,并为合成杂环化合物提供了新途径。基于N-三氟甲基吡啶盐的新反应模式的建立对吡啶盐化学和氟化学的发展具有重要的意义。
关键词: 吡啶盐 ；三氟甲基化 ；开环反应 ；环化反应 ；含氮杂环
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