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【学位/硕士】 • 陈斯仪 • 江汉大学 • 导师：王亚韡 • 2021年

摘要：全氟和多氟化合物(PFASs)是一类具有重要的应用价值的含氟有机化合物,由于许多PFASs具有环境持久性、生物累积性和生物毒性而被限用或禁用,因此其替代物受到越来越多的关注。1,1,2,2-全氟辛基磺酸(6:2FTS)是全氟辛基磺酸盐(PFOS)的新型替代品,已广泛存在多种环境介质中,目前报道多围绕其环境行为开展,对其毒性效应的研究较少,亟待开展进一步研究。本文选取典型水生生物-斑马鱼及离体细胞作为毒性测试模型,以PFOS作为阳性对照,对6:2FTS的生物安全性进行了评估。主要研究内容有:(1)斑马鱼胚胎暴露实验。比较了 6:2 FTS和PFOS对斑马鱼胚胎的单一急性毒性大小,根据所计算的LC50值以及显微镜观察,选取低浓度暴露并进行形态学指标测定。在此基础上,聚焦于心血管毒性的研究,利用基因编辑鱼探究了 6:2 FTS和PFOS对血管以及心脏发育的影响,同时分析了斑马鱼幼鱼血流速度和行为的变化。最终分析6:2 FTS和PFOS暴露至96 hpf时幼鱼转录组的差异并进行分子水平的验证:(2)斑马鱼成鱼暴露实验。低剂量6:2 FTS和PFOS暴露14天后,对斑马鱼成鱼进行肠、脾脏、心脏三种器官的病理学组织切片及分析,同时利用代谢组学技术评估了 6:2 FTS和PFOS对斑马鱼成鱼的代谢小分子的影响以及基因验证;(3)细胞毒性实验。选取HepG2和T24细胞两种癌细胞进行暴露实验,评估了 6:2 FTS和PFOS对两种癌细胞的毒性效应,计算LC50值和EC50值,进一步研究了两种化合物对癌细胞迁移能力影响的分子机制。胚胎暴露结果显示6:2 FTS急性毒性低于PFOS。6:2 FTS能影响斑马鱼的发育,包括增加卵黄囊利用率和咽囊长度,导致心包水肿和抑制心跳;6:2 FTS能使72 hpf幼鱼血管增生,抑制心房发育并降低血流速度。在转录水平上,低浓度的6:2 FTS影响更显著,2 μM6:2 FTS增强了 CAT和GSH-Px的活性,参与钙信号转导和心肌收缩,同时影响了 MAPK、FoxO和p53信号通路。成鱼暴露结果显示:0.2 μM PFOS暴露后斑马鱼体重显著下降;PFOS和6:2 FTS均导致心脏、脾脏和肠的病变,并且显著影响代谢水平。PFOS和6:2FTS暴露后斑马鱼磷脂酰类、溶血磷脂酰类和肉碱类的含量均显著下降,PFOS组的牛黄鹅脱氧胆酸和牛磺胆酸以及辅酶Q显著增加,影响原代胆汁酸生物合成,胆汁分泌和逆行内源性大麻素信号;6:2 FTS组甘油二酯(DAG)、甘油三酯(TAG)的量显著升高,且影响到磷脂酰肌醇信号系统,肌醇磷酸代谢和甘油脂质代谢。细胞暴露结果显示:6:2 FTS的细胞毒性低于PFOS,1μM6:2 FTS对HepG2细胞及T24细胞有显著的增殖效应,在短时间内促进T24细胞迁移,但随着暴露时长的增加表现出抑制迁移的作用。本文的研究系统评估了 6:2 FTS对斑马鱼和细胞的毒性效应,结果表明6:2 FTS的急性毒性低于PFOS,但是考虑到其对机体发育、心血管和内分泌干扰毒性的潜在影响,应该重新评估6:2 FTS的水生生物及细胞毒性,以便为化学品管理和风险控制提供相关科学数据支撑。

摘要译文

关键词: 1,1,2,2-全氟辛基磺酸 ；全氟辛基磺酸 ；斑马鱼 ；细胞；心血管发育

引用

被引量 3

2. 认领

【学位/博士】 • 邹义龙 • 南昌大学 • 导师：万金保 • 2021年

摘要：全氟壬烯氧基苯磺酸钠（OBS）作为全氟辛基磺酸（PFOS）的新型替代品,目前在各种环境介质,野生生物体甚至人体中检出,由此可能对生态环境和人类健康产生潜在的风险。然而,目前关于OBS的毒性效应及其对人类的潜在健康风险的研究还比较匮乏。本研究以斑马鱼为模式动物,首先开展了OBS在斑马鱼幼鱼和成鱼体内的富集、代谢与组织特异性分布研究,在此基础上深入系统地研究了OBS对斑马鱼胚胎的发育毒性、氧化应激以及肠道菌群结构的影响及其分子机制,实验结果可为OBS的风险防控与管理提供科学依据。主要结论如下:（1）将受精后72h斑马鱼幼鱼暴露于10、100μg/L OBS和10μg/L PFOS中48 h,然后转移至清水中代谢24 h,毒代动力学实验结果表明,OBS和PFOS在暴露溶液中的浓度保持相对比较稳定,OBS和PFOS在斑马鱼幼鱼体内的富集和代谢过程符合一级动力学模型（R2>0.8）,根据毒代动力学参数,在10μg/L和100μg/L OBS暴露组中,吸收速率常数ku分别为2.41 L kg-1 h-1和1.94 L kg-1h-1,10μg/L PFOS暴露组则为2.01 L kg-1 h-1;OBS的半衰期为69.7～85 h,PFOS的则为222.2 h;OBS的BCFk值为238～242.5,远低于PFOS（644.2）,表明,在斑马鱼幼鱼体内,OBS比PFOS具有更弱的生物富集能力。将斑马鱼成鱼通过全自动给药暴露系统暴露于溶剂对照组,10和100μg/L OBS 28d之后,转移至清水代谢28 d,实验结果表明,低剂量和高剂量OBS长期暴露死亡率分别为1.67%和6.67%,体长与正常对照组无显著性差异,并未对斑马鱼成鱼的生理状况造成严重的影响,满足暴露实验过程质量控制要求;斑马鱼成鱼体内的OBS净化速率大致符合一级动力学方程,10和100μg/L OBS处理组整条斑马鱼体内浓度均在21 d天左右达到最大值,随后保持在相对平衡状态;10μg/L和100μg/L OBS暴露组BCFk值分别为497.2和302.45、半衰期分别为10.78 d和14.16 d。（2）OBS在斑马鱼成鱼体内表现出明显的组织特异性分布,其富集能力顺序:血液>肝脏>肠道>鳃>精巢>脑>肌肉,OBS主要在蛋白质含量较高的血液和肝脏中积累,在蛋白质含量最低的肌肉中含量最低。肌肉组织中的OBS的绝对量是第二高的,占斑马鱼鱼体中OBS总量的30%以上,肝脏中OBS的浓度虽然较高,但其仅占整条鱼OBS总量不超过3%。蛋白质含量和组织类型对OBS在斑马鱼体内的组织分布和生物富集具有重要影响。（3）将受精后2h的正常斑马鱼胚胎暴露于溶剂对照组,15、20、25 mg/L OBS和阳性对照15 mg/L PFOS中168 h。发育毒性实验结果表明,OBS和PFOS暴露均会引起斑马鱼胚胎急性损伤,显著影响胚胎的生长发育过程,包括自主运动异常、孵化率抑制、死亡率升高、心率加快和形态学改变,包括卵黄囊水肿、心包水肿、尾部弯曲和脊柱弯曲等。此外,将将受精后2 h的正常斑马鱼胚胎暴露于溶剂对照组,15、20、25 mg/L OBS和15 mg/L PFOS阳性对照组120 h之后,使用实时荧光定量q RT-PCR方法检测了胚胎中与细胞凋亡相关的基因表达变化,结果发现OBS和PFOS暴露均可不同程度下调斑马鱼幼鱼内Bacl-2基因的表达,上调Bax、Caspase-3和Caspase-9的表达,使幼鱼体内细胞凋亡水平升高,抑制抗凋亡因子,从而导致细胞凋亡。（4）OBS暴露对斑马鱼幼鱼和成鱼肝脏抗氧化系统的影响表明,低剂量（10μg/L）和高剂量（100μg/L）OBS均能导致斑马鱼幼鱼和成鱼肝脏抗氧化系统发生变化,通过Western blot实验发现,Nrf2和SOD蛋白表达水平均显著增加,并且呈剂量依赖性,表明OBS诱导斑马鱼幼鱼和成鱼肝脏产生了氧化损伤。推测氧化应激是OBS对水生生物产生毒性作用的重要途径之一。（5）将斑马鱼成鱼成鱼暴露于0、10μg/L PFOS、10和100μg/L OBS 21 d,基于16S r RNA高通量测序技术,对斑马鱼肠道菌群微生物多样性进行了分析,结果发现,环境相关浓度OBS和PFOS长期暴露21 d之后,诱发了斑马鱼成鱼肠道微生物菌群失调,其中变形菌门（Proteobacteria）、梭杆菌门（Fusobacteriota）和放线菌门（Actinobacteriota）占主导地位,邻单胞菌属（Plesiomonas）、希瓦氏菌属（Shewanella）和气单胞菌属（Aeromonas）为绝对优势属,但各暴露组在不同分类学水平下微生物相对丰度有所不同。进一步通过LEf Se多级物种差异判别分析,在暴露组中共检测到38个显著差异分类分支作为活性生物标志物。

摘要译文

关键词: OBS ；PFOS ；斑马鱼 ；毒代动力学；发育毒性；氧化应激；分子对接；肠道微生物

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