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摘要： 以天然产物没食子酸为原料经醚化、酯化、酰肼化、成盐、闭环、硫醚化六步反应合成了6个2-取代硫醚-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑类衍生物,釆用铟催化下水相合成目标化合物8,具有反应条件温和,合成收率高的特点;用IR,1HNMR,13CNMR和元素分析对各化合物进行了表征及结构确证,并用X射线单晶衍射法测定了化合物8a[2-(2-氯-5-吡啶甲基)硫醚-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑]的晶体结构,采用MTT法进行了新化合物抑制PC3和BGC-823癌细胞体外试验,结果表明在5μmol?L-1浓度下化合物8e对PC3的抑制活性为55.71%.化合物8b对BGC-823细胞抑制活性为66.21%.
关键词: 1,3,4-噻二唑 ；3,4,5-三甲氧基苯基 ；晶体结构 ；抗癌活性 ；唑类化合物 ；甲氧基苯基 ；反应合成 ；体外试验 ；硫醚 ；X射线单晶衍射法
被引量
103
摘要： 恶性肿瘤已经严重威胁人类的生命和健康。癌症的传统治疗已经大大改善了癌症病人的预后和生存率,但是也存在很多缺点和不足,手术治疗创伤大,化疗和放疗在消灭肿瘤细胞的同时也会损伤正常细胞。这些缺点限制了传统疗法在癌症治疗中的应用。因此,研发出特异性的靶向抗肿瘤药物十分必要。靶向治疗是癌症防治的一种新方法,具有特异性强,副作用少等优点,比传统疗法更具优势。暴露在电离辐射中,可能会对机体造成严重损伤,比如导致急性放射性综合征;或着对健康造成长期影响,如癌症或肺纤维化。Ex-RAD(ON 01210.Na)是美军放射生物学研究所(Armed Forces Radiobiology Research Institute)联合美国昂科诺瓦制药公司(Onconova Therapeutics,Inc)研发的一种小分子辐射防护剂,作用于ATM-p53信号通路,为反式-4-羧酸基苯乙烯基-4-氯苯甲基砜的钠盐。与大多数辐射防护剂不同,Ex-RAD不是一种自由基清除剂,也和细胞周期的阻滞无关。现有的实验数据表明,Ex-RAD具有一种新型的辐射保护机制,抗辐射的作用与DNA损伤通路修复相关。在体内和体外实验研究中,Ex-RAD都表现出良好的抗辐射活性。Rigosertib(ON 01910.Na)是美国昂科诺瓦制药公司开发的抗癌药物,为一种小分子非ATP竞争抑制剂,能同时抑制P13K和PLK信号通路,化学名称为:2-[(2-甲氧基-5-{[(E)-2-(2,4,6-三甲氧基苯基)乙烯磺酰基]甲基}苯基)氨基]乙酸钠。Ex-RAD和Rigosertib的结构较为类似,都属于苄基苯乙烯基砜类化合物。我们前期以Ex-RAD为先导化合物,设计合成了102个苄基芳基(亚)砜类化合物,发现它们有一定的酪氨酸激酶抑制活性,在此基础上并结合Rigosertib的结构特点,本文进一步设计合成了66个新化合物。本文深入评价了这168个化合物的蛋白酪氨酸激酶抑制活性、肿瘤细胞增殖抑制活性以及抗辐射活性。主要研究结果如下:1.对前期合成102个化合物的蛋白酪氨酸激酶活性进行复筛并评价了对肿瘤细胞增殖抑制活性。结果表明,苄基2-吲哚酮(亚)砜类化合物(编号:TL001-TL056)对蛋白酪氨酸激酶活性的抑制作用很强,大部分化合物的IC50值均低于10μM;但是仅苄基2-吲哚酮亚砜类化合物对肿瘤细胞的增殖表现出较强的抑制作用,其中化合物TL019(6j)和TL029(6o)同时具有较好的蛋白酪氨酸激酶抑制活性和抗肿瘤细胞增殖活性。2.在前期合成的活性化合物结构基础上,并结合阳性化合物药效团规律,本文进一步设计合成了66个新化合物,包括50个苄基2-吲哚酮(亚)砜类化合物和16个苄基2-萘基(亚)砜类化合物,对所有目标化合物均进行了结构确证。3.对66个新化合物的蛋白酪氨酸激酶活性和肿瘤细胞增殖抑制活性分别做了评价。结果表明:2-吲哚酮硫醚类化合物(编号:10a-10p)无明显的蛋白酪氨酸激酶抑制活性,但是肿瘤细胞增殖抑制活性很强;2-吲哚酮砜类化合物(编号:12a-12r)的蛋白酪氨酸激酶抑制活性较弱,同时也无明显的肿瘤细胞增殖抑制活性;2-吲哚酮亚砜类化合物(编号:11a-11q)同时具有很强的蛋白酪氨酸激酶活性和较好肿瘤细胞增殖抑制活性。而大部分苄基2-萘基含硫化合物(编号:17-22)都有很强的肿瘤细胞增殖抑制活性,苄基2-萘基砜类化合物22a-1和22d-1的活性最强,其中化合物22a-1对人宫颈癌细胞(HeLa)和人肝癌细胞(HepG2)的增殖抑制活性优于Rigosertib,化合物22d-1对人舌癌细胞(SCC-15)的增殖抑制活性优于Rigosertib,有待深入研究。4.对目标化合物的抗辐射活性做了评价。结果表明,在苄基萘基(亚)砜类化合物(编号:TLN01-TLN56)中,化合物TLN07,TLN13,TLN19,TLN31,TLN32,TLN35,TLN38,TLN39和TLN48表现出了良好的抗辐射活性,其中化合物TLN35活性最强。在体内实验中,化合物TLN35可以明显提高细胞辐照后的存活率,减轻辐射诱导的DNA损伤;在体外实验中,化合物TLN35不仅能显著提高小鼠辐照后的30天存活率,而且可以显著改善小鼠辐照后外周血全血细胞减少的症状。化合物TLN35属于苄基2-萘基亚砜类化合物,具有明显抗辐射活性,体内外实验研究都表明化合物TLN35的抗辐射活性明显优于Ex-RAD,在改善辐射所致的外周血全血细胞减少症状方面更是优于尼尔雌醇,值得进一步研究。本文共筛选了168个芳基苄基(亚)类化合物,发现2个新化合物在细胞水平上的抗肿瘤活性与阳性化合物Rigosertib相当;发现TLN35在细胞以及动物水平上的抗辐射活性强于阳性化合物Ex-RAD。探讨了抗肿瘤和抗辐射作用的规律,初步揭示了相应的构效关系。本文为研发抗肿瘤药物和抗辐射药物奠定了实验基础,并有重要的理论意义和应用价值。
关键词: Ex-RAD ；设计合成 ；(亚)砜类化合物 ；抗肿瘤 ；抗辐射
被引量
2
摘要： 背景和目的:近年来,癌症的发病率和死亡率日渐上升。虽然目前已有一系列相关的、临床应用的抗肿瘤药物可供使用,但其中很大一部分显示出不良反应或者生物利用度差。因此,寻找疗效好且不良反应少的抗肿瘤药物具有重要意义。在这方面,天然产物已被证明是一个非凡的灵感来源。因此,例如,含有顺式二苯乙烯亚结构的天然产物combretastatin A-4（CA-4）(如图1)可以抑制有丝分裂的进程并破坏新血管的形成等,从而导致各种肿瘤细胞内的凋亡。尽管有人提出CA-4（或其前体药物形式）有可能成为广谱抗肿瘤药物,但其水溶性差,以及体内结构异构化的倾向（并导致无活性的反式构型化合物）,限制了其临床应用。因此,本论文拟对CA-4进行结构修饰,以寻找具有优异药代动力学特性的构型稳定的同系物,从而提供更安全和更有效的CA-4型抗癌剂来源。方法:鉴于CA-4中顺式二苯乙烯骨架结构的不稳定性,本研究采用化学稳定性好且具有药物优势的吡咯环取代乙烯桥的策略,并结合前期研究工作揭示的构-效关系设计化合物。以2-吡咯甲醛为起始原料,依次通过溴代、Suzuki-Miyaura交叉偶联等化学反应制备了6个系列的新型含吡咯类骨架的CA-4衍生物,并应用核磁共振、高分辨质谱等技术对化合物进行结构表征。然后结合文献报道,采用MTT法测试了所得衍生物对5种肿瘤细胞株MCF-7、A549、Hep G2、Caco-2和N2A的体外抗增殖活性。结果:本研究共合成了58个含吡咯骨架的CA-4衍生物。细胞活性结果表明,B、D和F系列化合物对所测试的5种肿瘤细胞均无抑制效果;而大部分的以3',4',5'-三甲氧基苯基作为A环的C系列化合物对Caco-2和N2A能具有较强的抗增殖作用,其中化合物27a对Caco-2的半数抑制浓度值(IC50)为4.9±0.5μM;化合物19a和26a对N2A的IC50值分别达到2.1±0.8μM和2.2±0.3μM。结论:本研究合成的一些含吡咯骨架的新型的C和E系列CA-4衍生物表现出潜在的细胞毒性作用,结果表明3',4',5'-三甲氧基苯基是这类化合物保持活性的重要结构单元。而从整体上看,4,5-二芳基吡咯-2-甲醛具有成为抗肿瘤药物的潜力,值得进一步研究。此外,本研究还初步探讨了引入含氮杂环的化合物对其相关活性的影响,也进一步揭示了其构-效关系。（？）
关键词: combretastatin A-4 ；吡咯类衍生物 ；抗肿瘤活性 ；构-效关系
摘要： GLOBOCAN 2018年统计表明,2018年将有1810万新发癌症病例和960万癌症死亡病例。癌症成为全世界高死亡率的重要原因。近年来通过医药工作者的努力,虽然有大量抗癌药物应用于临床患者,但它们的副作用和耐药性使许多肿瘤患者在承受肿瘤本身的疼痛外还要忍受药物对身体造成的伤害。所以,寻找疗效高,毒副作用小的抗肿瘤先导化合物成为全球医药工作者研究的热点之一。从天然产物中寻找具有特定生物活性的物质用于疾病治疗,这在我国医药发展史上取得了长足的发展。以天然产物为先导物利用化学手段对其修饰得到高效低毒的药物是当前新药开发的重要途径之一。天然产物CombretastatinA4(CA-4)因其突出的抗癌活性成为研究热点,但通过临床实验发现它仍然存在耐药性缺陷。根据相关报道,发现与CA-4结构相似的天然产物白藜芦醇也具有一定的抗肿瘤、抗菌、抗炎等生物活性。由于其自身稳定性较差,导致其活性较低。所以结合CA-4和白藜芦醇的结构特征,我们希望合成一系列2,3-二芳基丙烯腈类化合物,通过MTT等方法检测其体外抗肿瘤活性。本文结合CA-4和白藜芦醇的结构特征,保留了其骨架结构,采用药物骈合、生物电等排体等原理,在其相应部位引入烷基,烷氧基,卤素等片段,合成系列共34个化合物。所有化合物经1H NMR、13C NMR、高分辨和二维谱等进行结构确证。体外初步结果表明,大多数化合物对五种人癌细胞系具有相当大的抗增殖活性,包括MGC-803,AGS和BEL-7402,IC50值在0.41-100μM范围内。未观察到对非癌性人肝细胞系L-02的显着毒性作用。对癌细胞的选择性抑制活性明显优于对照先导化合物CA-4和CA-4P。当B环对位卤素取代时,发现3-(4-卤代苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯腈的衍生物在AGS细胞中表现出良好的增殖抑制活性,如6k(4-氟),6n(4-溴),6p(4-氯)和6s(4-三氟甲基)的IC50值分别为 0.75±0.24,0.68±0.21,0.41±0.05 和 1.49±0.92 μM。同时,当B环对位烷基或烷氧基取代时,发现(Z)-3-(对甲苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯腈(6h)对MGC-803细胞显示出强烈的抑制作用(IC50<0.05μM),并表现出更强的抗增殖活性,紫杉醇(IC50<0.06±0.01μM)。L-02细胞中的IC50值比MGC-803细胞高10,000倍。化合物6h通过上调BEL-7402细胞周期蛋白B1表达,下调细胞周期蛋白A和D1表达,诱导细胞凋亡,抑制G2/M期细胞抑制BEL-7402细胞的增殖。此外,6h可以抑制BEL-7402细胞的迁移和细胞集落的形成。
关键词: 二苯乙烯 ；氰基 ；选择性毒性作用 ；周期和凋亡 ；抗肿瘤活性
摘要： 癌症严重威胁着人类的健康,癌症患者死亡的主要原因是由于癌细胞的转移。癌细胞的迁移与微管关系密切,微管蛋白抑制剂通过影响微管的结构和功能,具有有效的抗癌作用。对微管蛋白抑制剂的研究虽日益增多,但已上市的微管蛋白抑制剂并不多,且具有普遍的缺陷,如耐药性和较大的副作用,因此迫切需要疗效高、副作用低的新型抗肿瘤药物运用到临床上。已有研究报道以二芳基吡唑作为潜在的微管抑制剂,能够有效的抑制癌细胞的生长,且活性比顺铂高。康普瑞汀是具有良好疗效的微管靶向抑制剂,在较低的剂量下即可靶向杀死癌细胞,但由于其稳定性较差和水溶性较低,未能应用于临床。
本课题以康普瑞汀为先导化合物,保留其原有的重要活性官能团3,4,5-三甲氧基苯基,以具有多种生物活性的吡唑环为基本骨架,在吡唑环上引入含不同取代基的芳香化合物,兼顾考虑提高目标化合物的水溶性和活性,设计出一系列二芳基吡唑类衍生物。分子对接结果表明目标化合物能与微管蛋白很好的结合,发挥抗肿瘤活性。以3,4,5-三甲氧基苯乙腈或3,4,5-三甲氧基苯乙酮为起始原料经加成消除、亲电取代、环合等方法得到新型3,4-二芳基吡唑类化合物35个。化合物结构经1H NMR、13C NMR、HRMS、19F NMR进行了表征和确证。
本课题采用CCK-8法,以人肝癌细胞（HEPG-2）、人肺癌细胞（MCF-7）、人结肠癌细胞（HCT-116）为测试细胞株,以作用于微管的抗肿瘤药物紫杉醇和康普瑞汀为阳性对照,评估所合成的化合物体外肿瘤细胞生长抑制效果,结果表明,化合物对上述细胞均显示出较好的抑制活性,其中化合物A6、B6和C2的活性尤为突出,分别为10.52μM、17.42μM和10.11μM。由活性测试和分子对接结果可推断出初步构效关系,吡唑环1位以磺酰胺取代的苯环取代活性更高,3位苯环上供电子基取代更利于提高活性,脲片段以间位取代活性更优于对位取代,以吡唑环为基本骨架化合物结构更加稳定。本课题研究丰富了微管靶向抑制剂的结构类型,为相关药物研发奠定了基础。
关键词: 微管蛋白抑制剂 ；3,4-二芳基吡唑类衍生物 ；设计合成 ；抗肿瘤活性 ；构效关系
摘要： 二硫醚类衍生物的抗癌机制与人体的硫氧还蛋白系统有关,其中PX-12是最典型的代表,它能够抑制硫氧还蛋白的活性,从而抑制肿瘤细胞的生长,具有良好的抗肿瘤、抗菌活性。1,3,4-噻二唑类衍生物经研究证实,具有多种生物活性,其中抗菌,抗肿瘤活性被广泛应用于目前药物的研究中。同时,1,3,4-噻二唑通过与供电子元素S相连,可以增加药物与受体的亲和性,从而有效的提高药物的活性。我们以二硫醚和1,3,4-噻二唑两种结构为基础,同时以PX-12为先导化合物,设计并合成了23个未见文献报道的基于1,3,4-噻二唑的二硫醚类衍生物。新合成的化合物,通过对二硫醚结构和1,3,4-噻二唑两种结构的拼接,以期达到药效的叠加,同时降低药物的副作用,从而筛选出新型有效的抗肿瘤药物。对于SMMC-7721细胞,所有的化合物均具有不同程度的抗增殖活性,大多数化合物都表现出比5-氟尿嘧啶(IC50=5.62μmol/L)更好的活性;在2-取代二硫醚-5-(取代苯基)-1,3,4-噻二唑(7a-7n)化合物中,苯环上的给电子基团三甲氧基、甲氧基、甲基取代的化合物抗增殖活性均优于其它的基团。对于MCF-7细胞,目标产物中只有7j的抑制活性低于对照物5-氟尿嘧啶(IC50=14.26μmol/L),其中化合物2i的抑制活性最好,其IC50值为1.78μmol/L,抗增值活性明显优于5-氟尿嘧啶。对于A549细胞,2-氨基-5-取代二硫醚-1,3,4-噻二唑(2a-2i)类化合物的活性均大于对照物5-氟尿嘧啶,表现出很好的增殖抑制活性,而2-取代二硫醚-5-(取代苯基)-1,3,4-噻二唑(7a-7n)类化合物,仅部分化合物的活性大于对照物5-氟尿嘧啶(IC50=8.13μmol/L),其中对氨基苯取代的化合物,活性均大于对照物。综上所述,通过1,3,4-噻二唑和二硫醚两种结构的拼接,对化合物的抗癌活性产生了重要的影响,为进一步研究这类化合物的抗肿瘤抑制活性奠定了基础。
关键词: 二硫醚 ；1,3,4-噻二唑 ；硫氧还蛋白 ；抗癌活性
被引量
1
摘要： 微管是存在于真核细胞中一种具有极性的细胞骨架,由多种微管蛋白亚基组成,与其他蛋白共同组成纺锤体、中心体等多种细胞器,对维持细胞形态保证细胞的正常生命活动具有十分重要的意义。众所周知,肿瘤细胞与正常组织细胞最大的区别在于前者能不受限制地进行有丝分裂,而细胞进行有丝分裂必须依靠微管形成的纺锤体。另外,肿瘤细胞的增殖、癌组织的转移和扩散等过程都要靠周围组织中大量的新生血管来供应营养物质,而构成这些新生血管的血管内皮细胞生长发育并不成熟,它们也需要依靠微管组成的网状骨架来支撑其基本形态,保障其基本的生命活动。若抑制微管的形成必将导致纺锤体和新生血管的生成受阻,前者将使肿瘤细胞无法进行正常的有丝分裂而逐渐凋亡,后者将使肿瘤组织因缺血而坏死,由此可见,微管在肿瘤的生长和扩散过程中起着至关重要的作用。近年来,随着药物化学和分子药理学等的发展,人们对恶性肿瘤的生物学本质与特征有了更加清楚的认识,同时对微管与癌症之间的关系有了更深入的理解,从而促使微管蛋白抑制剂成为近几年来抗癌药物研发的一个热门领域。最初的微管蛋白抑制剂主要是一些活性非常好的天然产物,比如秋水仙碱、长春碱、紫杉醇等。天然产物活性虽好,但在临床应用上出现了许多严重的毒副反应,极大限制了它们在临床上的应用。随着有机合成与计算机辅助药物设计技术的飞速发展,大量结构新颖的小分子微管蛋白抑制剂类抗肿瘤化合物被发现。近年来文献报道的该类抑制剂虽然种类繁多、结构多样,但大部分属于杂环类化合物,其结构主要集中在三唑类、吲哚类、吡唑类、嘧啶类、咪唑类、磺酰胺类等。其中,三唑环因具有更好的生物多样性,且结构简单、合成容易,而倍受青睐。基于以上研究背景,本论文以课题组前期发现的具有较高肿瘤抑制活性的三唑类化合物TR-33为先导,并借鉴CA-4的结构特点,设计合成了78个未见文献报道的新型1,2,4-三唑类化合物(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ系列)。具体研究内容初步概括如下：1、本文比较全面系统地总结了近年来文献报道的微管蛋白抑制剂,并从化合物的结构类型、抗肿瘤活性以及作用机制等方面的做了比较详细的介绍。2、以课题组前期发现的具有较高肿瘤抑制活性的化合物TR-33为先导,对其进行结构优化。通过采用延长三唑环5-位的三甲氧基苯基碳链及用杂环取代苯环的方法,设计并合成了22个Ⅰ系列化合物。此外,保留3,4,5-三甲氧基苯基,将异吲哚环替换成取代苯环,设计合成了30个结构全新的3,4,5,-三取代-1,2,4-三唑衍生物(系列Ⅱ)。所有目标化合物均采用核磁共振氢谱(1H-NMR)、核磁共振碳谱(13C-NMR)、ESI低分辨质谱(ESI-MS)及元素分析或高分辨质谱(HRMS)进行了结构表征。3、以三唑类化合物TR-33为先导,并借鉴CA-4的结构特点,保留其必须的活性基团3,4,5-三甲氧基苯基,同时,以三唑并噻二嗪的环状结构取代CA-4的乙烯桥部位,并在六元环上引入杂环例如呋喃环、噻吩环等,设计合成了一类结构新颖的三唑并噻二嗪类小分子微管蛋白抑制剂(系列Ⅲ),共26个化合物。所有目标化合物均采用1H-NMR、13C-NMR、ESI-MS及元素分析进行了结构表征。4、采用MTI、法,选取人结肠癌细胞株(HT-29)、人结肠癌细胞株(HCT-116)、人前列腺癌细胞株(PC-3)、人乳腺癌细胞株(MCF-7)、人肝癌细胞株(HepG2)、人肺癌细胞株(A549)、人宫颈癌细胞株(Hela)、人胃癌细胞株(MKN-45)中的四种对所有目标化合物进行了体外肿瘤抑制活性的测试。结果发现,大部分目标化合物对测试肿瘤细胞都有较强的抑制作用。其中,化合物Ⅲz.对PC-3、HepG2、A549、MCF-7的ICso值分别为5.09、3.70、12.74、28.40μmol·L-1,对部分细胞的抑制作用优于阳性对照药CA-4,体现了进一步研究的价值。此外,化合物Ⅱ-23对人前列腺癌细胞株PC-3的抑制活性也优于阳性对照药CA-4。5、选择肿瘤细胞抑制活性较好的一些代表性化合物,以CA-4为阳性对照,进行了微管蛋白聚合抑制活性测试。结果表明,大部分化合物都对微管蛋白聚合产生了一定的抑制作用,目前尚有部分目标化合物的微管蛋白聚合抑制活性测试正在进行中。6、选取系列Ⅰ化合物进行了体外杀菌活性测试。杀菌活性的结果显示：系列Ⅰ化合物对葡萄溃疡病菌、火龙果黑斑病菌、芒果蒂腐病菌及苹果轮纹病菌4种供试菌具有一定的抑制活性。
关键词: 三唑 ；异吲哚 ；微管蛋白 ；抗肿瘤 ；杀菌活性
被引量
3
摘要： 微管由α-和β-微管蛋白亚基的动态聚合物组成，微管的主要功能是在细胞有丝分裂过程中通过形成纺锤体将复制的染色体平分给子细胞。此外，微管在细胞信号转导，囊泡运输和运动调节其在各种基本细胞功能中发挥重要作用。经过抑制微管蛋白聚合或阻断微管解聚，干扰微管装配可增加中期阻滞细胞的数量，从而破坏细胞的有丝分裂，诱导细胞发生凋亡。微管蛋白已成为新的抗癌药物发现的高度有吸引力的靶标。 从南非树Combretumcaffrum分离的天然抗微管蛋白药物CA-4通过与秋水仙碱位点结合而强烈抑制微管聚合并显示出优异的细胞毒性。然而，溶解性差以及结构的不稳定影响了其临床发展，因此刺激了大量研究工作，发现更有效的CA-4结构类似物。CA-4的构效关系研究表明，顺式烯烃键（Z-烯烃）和3，4,5-三甲氧基苯基的存在对于活性是必不可少的。不幸的是，CA-4的Z-烯烃倾向于在光，热和质子介质的外部条件下异构化为更稳定但无活性的E-烯烃，导致抗微管蛋白和抗增殖活性的显着降低。因此，通过杂环取代顺式烯烃键，是保持抗增殖和抗微管蛋白活性的最有效策略之一。二氢吡唑是一类非常重要含氮杂环化合物，具有药效强和作用谱广的特点。经过不断地研究，发现其有抗肿瘤、抗抑郁、抗高血压、消炎止痛、抗惊厥和抗糖尿病等药理活性。此外，也有文献报道二氢吡唑类化合物能够结合到微管蛋白抑制微管蛋白聚合。磺胺类化合物对多数革兰氏阳性菌和少部分革兰氏阴性菌都有抑制作用，而且对一些真菌、病毒也有一定的作用。随着对磺胺类化合物研究的不断深入，发现有部分磺胺类化合物还可以与微管蛋白的秋水仙碱结合，抑制微管蛋白的聚合。 基于以上的研究，为了得到活性更好CA-4类似物，我们保留了3,4，5-三甲氧基苯基，用二氢吡唑作为杂环取代顺式烯烃键，并引入磺酰胺的结构。通过分子模拟对接软件(DiscoveryStudio3.5)对以上结构化合物进行批量筛选，选择结合能比较好的化合物进行合成。最后成功合成30个目标化合物(c1-c30)，采用1H-NMR、13C-NMR、ESI-MS、元素分析等分析手段对全部的30个化合物进行表征，用单晶衍射测试并分析了化合物c1的三维晶体结构。并通过体外细胞增殖抑制试验和体外微管蛋白聚合抑制试验进行初筛，实验结果表明化合物c28表现出良好的体外微管蛋白聚合抑制活性(IC50=1.35μM)以及体外抗增值活性，化合物c28对HeLa、A549和MCF-7这三种肿瘤细胞的IC50值分别为0.1μM、0.38μM和4.07μM，其对HeLa的作用优于阳性对照秋水仙碱。进一步实验表明，化合物c28能够使HeLa细胞周期阻滞在G2/M期。膜电位检测试验和活性氧检测试验证明化合物c28能够诱导HeLa细胞发生凋亡。免疫荧光实验结果说明化合物c28是作用微管蛋白的秋水仙碱位点并抑制微管聚合。
关键词: 微管蛋白抑制剂 ；CA-4 ；二氢吡唑 ；分子对接 ；生物活性
摘要： 尽管人们在癌症治疗中取得了巨大成就,但是对付恶性肿瘤仍然是当代医学的一大难题。目前的化学治疗常引起严重的副作用,同时伴有破坏正常细胞的现象,既能在杀灭癌细胞的同时又不影响正常组织的抗癌药物显得尤为重要。因此,研制发现安全、高效的新型抗癌药物一直是药物化学家长期奋斗的目标。
1,3,4-噻二唑是含有2个氮原子和1个硫原子的芳香性五员杂环,其衍生物用于抗癌研究由来已久。为了寻找安全、高效的新型抗癌药物,本文利用生物等排原理和活性拼合等药物设计基本原理,对1,3,4-噻二唑母体进行结构修饰,设计并合成了一系列新型噻二唑硫醚衍生物,并进行了初步的体外抗癌活性测试。
一、目标化合物的设计
本文以1,3,4-噻二唑为先导物,利用生物电子等排,活性拼合等药物设计原理,设计合成40个新化合物,五类27个新型噻二唑衍生物(均未见文献报道)。
目前大量用于抗癌活性研究的噻二唑类化合物结构修饰主要集中在2-氨基-1,3,4-噻二唑(ATDA)氨基取代基的结构改造上,且构效关系研究表明,与C-2相连的N原子并不是噻二唑类化合物抗肿瘤活性所必需的修饰基团,而可被其它生物电子等排体取代,如O、S,但遗憾的是这方面的研究甚少。为此本文设计合成了一系列以S原子作为NH生物电子等排体分别与功能化侧链肟醚(Ⅰ)、双腙(Ⅱ)、酰腙(Ⅲ)、硫代酰腙(Ⅳ)、氟喹诺酮(Ⅴ)相连的1,3,4-噻二唑硫醚类新结构化合物。
二、目标化合物的合成
本文设计合成了一系列分别含有肟醚基、双腙基、酰腙基、硫代酰腙、氟喹诺酮的1,3,4-噻二唑硫醚类新结构化合物,27个目标物的结构经光谱和元素分析确证。
2.1Ⅰ类目标化合物的合成
Ⅰ类目标化合物是由相应2-巯基-5-取代基-1,3,4-噻二唑在甲醇-水中,氢氧化钠作用下,与3-氯苯丙酮发生亲核取代反应得到相应硫醚中间体后,在乙醇中和盐酸羟胺发生亲核加成-消去反应得到肟,然后在DMF中用碳酸钾作缚酸剂与2-氯甲基-5-苯基噁二唑进行亲核取代而得到。
2.2Ⅱ类目标化合物的合成
Ⅱ类目标化合物是由2-巯基-5-苯基-1,3,4-噻二唑在甲醇-水中,氢氧化钠作用下,与3-氯苯丙酮发生亲核取代反应得到硫醚中间体后,在乙醇中用冰醋酸催化与水合肼发生亲核加成-消去反应得到单腙,然后在乙醇中用冰醋酸催化与取代苯甲醛缩合而得到。
2.3Ⅲ,Ⅳ类目标化合物的合成
Ⅲ,Ⅳ类目标化合物是由相应的2-巯基-5-取代基-1,3,4-噻二唑在甲醇-水中,氢氧化钠作用下,与3-氯苯丙酮发生亲核取代反应得到相应硫醚中间体后,然后在乙醇中用冰醋酸催化与苯甲酰肼(氨基硫脲)缩合而得到。
2.4Ⅴ类目标化合物的合成
Ⅴ类目标化合物是以氧氟沙星为原料,在乙醇中与水合肼回流反应得酰肼,加热条件下将酰肼溶解在氢氧化钾的乙醇溶液中后滴加二硫化碳得钾盐,冰浴下在浓硫酸中环合成中间体氧氟巯基噻二唑,然后在甲醇-水中,氢氧化钠作用下,与3-氯苯丙酮(取代的溴代苯乙酮)发生亲核取代反应得到。
三、生物活性研究
采用MTT实验方法,对Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ三个系列其中的10个目标化合物进行了初步黑色素瘤B16细胞生长增殖的实验,对Ⅳ、Ⅴ系列的8个目标化合物进行了初步人肝癌SMMC-7721细胞生长增殖的实验,结果显示少数目标物表现出了较好的抑癌活性,特别是第Ⅴ类氟喹诺酮噻二唑硫醚化合物表现的抑癌活性尤为值得关注。其中对B16的IC50值:Ⅰ4= 15.14μM,Ⅱ2= 21.45μM,Ⅲ5= 12.06μM,对SMMC-7721的IC50值:Ⅳ4= 18.97μM,Ⅴ1= 32.85μM,Ⅴ2= 24.65μM,Ⅴ3= 30.51μM,这些目标物具有候选药物研究的价值。
关键词: 噻二唑硫醚 ；肟醚 ；席夫碱 ；喹诺酮 ；抗肿瘤 ；合成
被引量
2
摘要： 砜（亚砜）类化合物大都具有广谱生物活性，如杀虫、杀菌、除草、抗肿瘤、抗癌、抗HIV-1和抗结核等。近年来，砜（亚砜）类农药表现出良好的生物活性，如安万特公司开发的亚砜类杀虫剂氟虫腈（Fipronil）对蚜虫、叶蝉、鳞翅目幼虫、蝇类和膜翅目害虫有广谱高效活性。SDC生物技术公司开发出双环磺草酮（Benzobicyclon）除草剂，是含砜类结构的HPPD（对羟基苯基丙酮酸酯双氧化酶）抑制剂。安万特公司开发的异恶唑草酮（Isoxaflutole）是一种含砜结构很好的玉米、甜菜田苗前、苗后广谱除草剂。因此，砜（亚砜）类化合物已成为化学界和生物学界学者们研究的热点之一。
为了创制具有高效、环境友好的农药，本论文以天然产物中筛选出的先导化合物没食子酸为起始原料，设计合成一系列新的含1，3，4-噻（噁）二唑基砜衍生物（如图所示），然后进行生物测定，希望获得高活性的化合物。
本论文对目标化合物的合成、化合物的晶体结构、合成方法、生物活性进行了较为全面的研究，并取得了较为满意的结果，为目标化合物的进一步研究提供了有价值的参考依据。
1、目标化合物的合成（A-E）
以没食子酸为原料，通过醚化、酯化、与水合肼反应、成盐、闭环、硫醚化反应合成了2-（取代硫基）-5-（3，4，5-三甲氧基）苯基-1，3，4-噻二唑共14个化合物（编号：A）和2-（取代硫基）-5-（3，4，5-三甲氧基）苯基-1，3，4-噁二唑共17个化合物（编号：B）；硫醚经双氧水氧化合成2-（取代磺酰基）-5-（3，4，5-三甲氧基）苯基-1，3，4-噻二唑共13个化合物（编号：C）和2-（取代磺酰基）-5-（3，4，5-三甲氧基）苯基-1，3，4-噁二唑共17个化合物（编号：D）；硫醚再经间氯过氧苯甲酸氧化合成2-（取代亚磺酰基）-5-（3，4，5-三甲氧基）苯基-1，3，4-噻（噁）二唑共9个化合物（编号：E）。总计合成含杂环的硫醚、砜和亚砜共70个新化合物。并分别进行了物理常数的测定，其结构经过了IR、1H NMR、13CNMR及元素分析确证。
2、化合物的晶体结构(A1，B1 and D13)
对化合物A1、B1和D13进行了单晶培养并测定其晶体结构，首次报道了三化合物的晶体结构：化合物A1属单斜晶系，空间群C2／c，晶胞参数α=1.5730（6）nm，b=0.5477 nm，c=4.2244（14）nm，最终偏离因子R1=0.0783，wR2=0.1832。化合物B1属三斜晶系，空间群P—1，最终偏离因子R1=0.0592，wR2=0.1268。化合物D13属单斜晶系，空间群P21／c，最终偏离因子R1=0.1785，wR2=0.2011。通过对D13单晶结构分析，发现此类化合物存在分子内氢键作用。
3、化合物（A-D）的合成方法
对2-（取代硫基）-5-（3，4，5-三甲氧基）苯基-1，3，4-噻（噁）二唑的合成方法和合成条件进行了研究，发现采用铟为催化剂，在水相里室温下反应4h合成硫醚的新方法。该方法与传统的合成方法相比，简化了反应操作和后处理过程，缩短了反应时间，提高了收率，而且反应以水为介质，对环境友好，是一种绿色合成方法。本论文中该类硫醚的合成方法未见有文献报道。
此外在硫醚氧化为砜的反应中，对目标化合物2-（取代磺酰基）-5-（3，4，5-三甲氧基）苯基-1，3，4-噻（噁）二唑的合成方法和合成条件进行了较为系统的研究，提出采用双氧水为氧化剂，钼酸铵和离子液体[bmim]PF6为催化剂合成砜的新方法。研究出该反应的最佳条件：氧化剂的用量为底物的5倍，钼酸铵的用量为底物的1％，离子液体的用量为底物的13倍，反应温度为40℃，反应时间为3h。并用此新方法与传统的合成方法相比，结果表明：在离子液体中进行反应，不但缩短了反应时间，对底物有较好的选择性（如底物中的烯基、羰基、杂环在反应中不受影响），大幅度提高了产率，而且离子液体可循环使用。该合成方法未见有文献报道。
4、化合物（A-D）的抑菌活性和抗癌活性
采用生长速率法，以小麦赤霉病菌（Gibberella zeae）、黄瓜灰霉病菌（Botrytis cinerea）、油菜菌核病菌（Sclerotinia sclerotiorum）为测试对象，对部分目标化合物进行了抑菌活性研究。结果表明，部分目标化合物具有很好的抑菌活性，如化合物D8和D9在药剂浓度为50μg／mL下，对小麦赤霉病菌、黄瓜灰霉病菌、油菜菌核病菌的抑制率分别为67.5％、55.8％，100％、100％，100％、100％，而对照药剂恶霉灵在相同药剂浓度下对上述三种病菌的抑制率仅为52.9％、75.4％、77.5％。此外，对化合物D8和D9分别进行了小麦赤霉病菌（G．zeae）、稻瘟病菌（P．grisea）、苹果炭疽病菌（C．gloeosporioides）、黄瓜灰霉病菌（B．cinerea）、油菜菌核病菌（S．sclerotiorum）、半夏立枯病菌（R．solani）、马铃薯晚疫病菌（P．infestans）、苹果腐烂病菌（C．mandshurica）、辣椒枯萎病菌（F．oxysporum）的毒力(EC50)测定，其EC50值为2.9～93.3μg／mL。化合物D8和D9具有良好的抑菌活性尚属首次发现。
采用MTT法，对部分目标化合物还进行了离体抗癌活性研究，结果表明部分化合物对人前列腺癌细胞（PC3）和胃癌细胞（BGC-823）具有较好的抑制活性。在5μmol／L浓度下，化合物A5对PC3细胞的抑制率为55.17％，A2对BGC-823细胞抑制率为61.21％，当药剂浓度降至1μmol／L时，化合物A5对PC3细胞的抑制率仍可达54.90％，A2对BGC-823细胞抑制率仍可达50.51％。
关键词: 没食子酸 ；1，3，4-噻(噁)二唑 ；砜 ；亚砜 ；合成 ；生物活性
被引量
7
摘要： 1,3,4-噻二唑类杂环化合物不仅具有优良的杀虫，除草，抗植物病毒，杀菌、抗菌等多种生物活性，而且具有选择性好，活性高，毒性低，环境相溶性好等优点。故在医药和农药的研究和开发当中发挥着重要作用。目前，1,3,4-噻二唑类化合物已成为创制新农药的一个活跃领域，受到人们的广泛关注。
本文为寻找开发具有高选择性和高活性的新型1,3,4-噻二唑类化合物，以天然没食子酸为先导化合物，利用生物等排性原理和活性亚结构连接法，经醚化，酯化，酰肼化，脲化，合环5步反应设计并合成了一个系列共计九个未见报道的新型2-(取代苯氨基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑类衍生物。并通过IR，1HNMR，13CNMR和元素分析对所合成的新化合物进行了结构确认和表征。初步的杀菌实验结果表明，部分目标化合物在50mg/L和500mg／L浓度下对小麦赤霉病菌、辣椒枯萎病菌、苹果腐烂病菌具有一定的杀菌活性。
关键词: 杂环化合物 ；噻二唑合成 ；环境相溶 ；生物活性