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摘要： 前期研究中合成了全新的以4-苯氧基喹啉环为母核结构的,具有较好抗肿瘤活性的TypeⅡ型小分子c-Met激酶抑制剂:N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氟苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺(LJC-116)。该文进一步通过荧光、同步荧光、三维荧光、紫外-可见吸收等光谱方法联合分子对接技术研究了在模拟生理条件下,LJC-116与人血清白蛋白(HSA)的结合作用。研究表明LJC-116通过静态结合作用猝灭HSA的荧光,此静态作用方式同时被三维荧光以及紫外可见吸收光谱确证。在288、299、310 K温度下,计算LJC-116与HSA的表观结合常数的数量级均为104L·mol-1,说明两者的结合是中等强度。热力学常数ΔG°为负值,表明两者的结合是自发的。此外,ΔS°为正值,同时ΔH°为负值表明疏水作用和氢键是形成HSA-LJC-116(1∶11)复合物的主要驱动力。在实验条件下,通过F9rster偶极-偶极非辐射能量转移理论计算重叠积分J=7.169 7×10-15cm3·L·mol-1,R=1.28 nm,r=1.69 nm,E=15.6%。表明能量转移效率很高。位点探针试剂华法林和布洛芬的加入实验表明LJC-116与HSA结合部位处于HSA的疏水腔亚结构域ⅡA(siteⅠ)中。两者结合引起HSA的以下变化:内源性荧光猝灭、同步荧光红移0.4 nm,三维荧光光谱红移2 nm,HSA紫外吸收光谱改变以及HSA氨基酸残基微环境极性增加、疏水性下降。最后,利用分子对接对热力学计算得到的作用力和光谱方法中探讨的HSA构象变化进行了验证。该文全面阐述了两者在分子水平的作用机制,为TypeⅡ型小分子cMet激酶抑制剂的体内转运情况提供了有用的信息。
关键词: 人血清白蛋白(HSA) ；c-Met激酶抑制剂 ；三维荧光光谱 ；结合位点 ；分子对接
被引量
14
摘要： 目的设计合成一系列三氮唑骈吡啶类Janus激酶(JAK)抑制剂并进行初步体外激酶活性评价。方法选择filgotinib为先导化合物,通过结构优化改造,设计合成一系列新型三氮唑骈吡啶类JAK抑制剂。以2-氨基-6-溴-吡啶为起始原料,经过亲核加成、亲核取代、水解、Suzuki偶联、Michael加成等重要反应步骤合成目标化合物。以filgotinib为阳性对照物,采用毛细管电泳方法通过检测底物肽段磷酸化转化率来进行化合物激酶活性评价。结果与结论合成了10个未见文献报道的新化合物,其结构经1H-NMR、MS谱鉴定。初步体外活性评价结果表明,所设计的化合物均表现出一定程度的JAK亚型抑制倾向,其中Ⅰe、Ⅱe两个化合物表现出良好的激酶亚型选择性,具有进一步研究的价值。
关键词: 类风湿关节炎 ；JAK抑制剂 ；毛细管电泳法 ；合成
摘要： Nitrogen is an indispensable element for life because it is a constituent of amino acids and a key constituent for various materials,as well as fine chemicals.Nitrogen molecules occupy~80%of the atmosphere but are chemically inert due to the strength of the NN triple bond and absence of polarity.This nonpolar nature makes N_(2)totally different from CO with an isoelectronic diatomic structure in reactivity.Thus,it was a challenge in chemistry to activate N_(2)to transform it into chemically usable molecules,such as NH_(3)and NO_(x).The Haber-Bosch(HB)process for the synthesis of NH_(3)from N_(2)and H_(2),which was established in 1913,marked the first practical chemical process of nitrogen fixation through extensive fundamental chemical research and much engineering ingenuity[1,2].This success of the industrial process saves human civilization from a hunger crisis.Since then,the HB process has been the predominant method for industrial NH_(3)production.The annual NH_(3)production has reached180 million tons globally,which makes it the most mass-produced chemical comparable to methanol.
关键词: 氨合成 ；occupy ；totally
被引量
4
摘要： 吲哚胺2,3-双加氧酶2(IDO2)在炎症特别是类风湿性关节炎(RA)方面的作用逐渐被阐明,IDO2成为RA治疗的潜在靶点.目前尚未见活性强、选择性高的IDO2小分子抑制剂被报道.以吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)抑制剂epacadostat为先导化合物,借助计算机辅助药物设计,设计合成了24个未见文献报道的1,2,3-三氮唑类衍生物.生物活性研究表明,目标化合物均具有IDO1和IDO2酶抑制活性,其中(Z)-N-((1-(2-((4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羟基甲脒)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)呋喃-2-甲酰胺(I-11)在100nmol/L浓度下对IDO1和IDO2酶的抑制率分别为76%和49%,优于先导化合物epacadostat(分别为62%和25%).抗炎活性研究表明,化合物I-11可有效抑制脂多糖(LPS)诱导的RAW264.7细胞炎症因子TNF-α的分泌,并且对小鼠耳肿胀抑制率(56.81%,100 mg/kg,灌胃)优于阳性对照Naproxen(45.29%,150 mg/kg,灌胃),表现出较好的抗炎活性.
关键词: 吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1) ；吲哚胺2,3-双加氧酶2(IDO2) ；1,2,3-三氮唑 ；抗炎活性
被引量
1
摘要： 以自制的5,6-二氯呋咱并[3,4-b]吡嗪(DCFP)为原料,经取代、硝化-环化、中和、N-氨化等反应设计合成了新型N-氨基化合物——4-氨基-1,2,3-三氮唑[4,5-e]呋咱并[3,4-b]吡嗪-6-氧化物(ATFPO),采用红外光谱、核磁共振(^1H NMR、^13) NMR)及元素分析等手段确定了中间体及目标物的结构;获得了关键中间体——1,2,3-三氮唑[4,5-e]呋咱并[3,4-b]吡嗪-6-氧化物四乙基铵盐(TTFPO)的单晶并进行了结构解析,TTFPO晶体为单斜晶系,空间群为P2(1)/c,晶胞参数为:a=9.237(2) A,b=22.1 62(5)A,c=7.3506(1 7) A,α=90°,β=98.378(4)°,γ=90°,V=1 488.6(6) A^3,Z=4,μ=0.1 00 mm^-1,F(000)=656;采用差示扫描量热(DSC)方法研究了ATFPO的热性能,结果表明,其熔点为208.77℃,3个热分解峰温度分别为247.1 3、293.68℃和378.29℃;采用Gaussian 09程序中CBS-4M方法和Kamlet-Jacobs爆轰方程预估了目标物的爆轰性能,其生成热为705.4 kK·mol^-1,爆速为8743 m·s^-1,爆压为34.6 GPa,爆热为5970 kJ·kg^-1;采用BAM落锤法测试了ATFPO机械感度,其撞击感度为35 J。研究结果表明,ATFPO是一种热稳定性好、钝感、爆轰性能优良的高能量密度化合物。
关键词: 含能材料 ；4-氨基-1,2,3-三氮唑[4,5-e]呋咱并[3,4-b]吡嗪-6-氧化物 ；合成 ；表征 ；性能
被引量
3
摘要： 为了寻找高活性的三唑类苯基氨基甲酸酯衍生物,以1,2,4-三氮唑、2-氯-2,4-二氟苯乙酮为原料,采用活性亚结构拼接的策略,设计并合成了18个未见文献报道的N-取代苯基-1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基氨基甲酸酯衍生物6a~6r。其结构均通过^(1)H NMR、^(13)C NMR和高分辨质谱(HRMS)的确证。抑菌活性测定结果显示:在100μmol/L下,化合物6m对6种供试真菌具有良好的抑制作用,抑制率均达到50%以上。化合物6p对油菜菌核病菌Sclerotinia sclerotiorum的EC_(50)值为7.1μmol/L,抑菌活性高于对照药剂烯唑醇(EC_(50)值9.1μmol/L)。杀螨活性测定结果显示,在150μmol/L时,化合物6h、6k和6o在48 h时对朱砂叶螨Tetranychus cinnabarinus的致死率分别为67.7%、74.9%和57.5%,杀螨活性低于对照药剂阿维菌素B1a(致死率100%)。本研究所合成的化合物6o兼具一定杀菌和杀螨活性,可为新型三唑类杀菌杀螨化合物的设计与研究提供参考。
关键词: 1,2,4-三唑 ；氨基甲酸酯 ；杀菌活性 ；杀螨活性
被引量
5
摘要： [目的]设计并合成一系列含三氮唑、噻二唑结构的酰胺类化合物,以发现新的优良除草类化合物。[方法]运用活性结构拼接原理设计合成含杂环类化合物,以5-甲基噻吩-2-甲酸、硫代氨基脲、有机酸为起始原料,经过7步反应合成目标化合物。化合物的结构用^(1)H NMR、^(13)C NMR和HRMS表征确认,采用油菜平皿法测试化合物的除草活性。[结果]总共合成10个杂环化合物,初步除草活性试验结果表明:目标化合物对牛筋草、青葙子、刺苋具有较好的活性,特别是化合物3c、3e对牛筋草的抑制效果优于同等剂量下的阳性药。[结论]部分化合物除草活性优异,可作为除草先导化合物进一步研究。
关键词: 合成 ；噻吩 ；三氮唑 ；噻二唑 ；除草活性
被引量
2
摘要： 为了寻找新型具有抗烟草花叶病毒（TMV）作用的化合物,在前期研究工作基础上,以取代苄胺、氨基酸及亚膦酸二烷基酯等为原料,按照由C端向N端依次接肽的合成策略,采用缩合剂O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟膦酸酯（HBTU）合成酰胺的方法,获得了18个新型寡肽手性膦酸酯硫脲,其结构均经红外光谱、（1H、13C、31P、19F）NMR及元素分析确证和表征,并首次研究了该类化合物抗TMV活性。结果表明：部分目标物对TMV具有较高治疗作用,其中化合物5i、5j和5p在500μg/m L时对TMV侵染的活体治疗作用效果分别为52.6%、55.7%和56.1%,接近对照药剂宁南霉素（55.4%）。值得进一步结构改造和构型优化,并在此基础上进行作用机制研究。
关键词: 寡肽 ；手性硫脲 ；膦酸酯 ；烟草花叶病毒 ；抗病毒活性
被引量
9
摘要： 为研究耐热炸药2,4,8,10‐四硝基‐苯基吡啶基‐1,3a,6,6a‐四氮杂戊搭烯(NBTTP)的合成工艺及热性能,以苯并三氮唑和2‐氯‐3‐硝基吡啶为原料,通过取代、环化和硝化三步反应合成出了耐热炸药NBTTP。采用红外光谱(FTIR)、核磁共振(NMR)对产物进行了结构表征,并对环化反应进行了工艺条件优化;采用差示扫描量热仪和热失重分析仪对NBTTP的热分解及热失重历程、热分解动力学及相关热爆炸参数进行了研究。结果表明:当亚磷酸三乙酯与1‐(3‐硝基‐2‐吡啶)‐1H‐苯并三唑(BTP)的投料比为3∶1时,环化反应收率最高(83.44%);NBTTP仅存在一个剧烈的放热阶段,该放热阶段的起始分解温度为388.79℃,分解峰温在406.23℃;NBTTP的热分解反应动力学方程为dα/dt=(6.36×10^(14)/β)(1-α)exp[-2.34×10^(5)/(RT)],热分解反应的活化熵、活化焓及活化自由能分别为23.60 J·mol^(-1)·K^(-1)、228.97 kJ·mol^(-1)和213.46 kJ·mol^(-1);自加速分解温度TSADT为655.11 K。
关键词: 耐热炸药 ；2,4,8,10‐四硝基‐苯基吡啶基‐1,3a,6,6a‐四氮杂戊搭烯(NBTTP) ；合成 ；热分解动力学
被引量
2
摘要： 使用3-氨基-1,2,4-三氮唑(ATZ)成功修饰了Cu-BTC材料使其在二氧化碳环加成反应中显示出了较高的反应活性。由于ATZ含有自由氨基的特性,在相对温和的反应条件下,能够有效催化二氧化碳与环氧丙烷(PO)的环加成反应生成碳酸丙烯酯(PC),实现了以二氧化碳为碳源合成高附加值的化工产品的研究目标。并且,本研究还探讨了ATZ的加入量、反应时间、反应温度以及反应压力对实验结果的影响,优化了功能化Cu-BTC-X材料作为二氧化碳环加成反应的工艺条件,采用气质连用(GC-MS)对产物PC进行了定性分析,采用气相色谱(GC)对产物PC进行了定量分析。本研究发现,在温度为100℃,二氧化碳的压力为1 MPa,无助催化剂,无溶剂的条件下Cu-BTC-ATZ-1催化二氧化碳与环氧丙烷生成环状碳酸酯反应的转化率可达96.4%,同时选择性大于99%。
关键词: Cu-BTC ；功能化 ；二氧化碳 ；碳酸丙烯酯
摘要： 以三氯氧磷与四甲基脲为原料,六氟磷酸钾为离子交换剂,合成中间体N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(TCFH),将合成的TCFH与1-羟基苯并三氮唑的钾盐(KOBt)反应合成苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)。通过红外光谱、核磁共振波谱以及液相色谱等对产物进行表征。研究了离子交换剂类型、二氯甲烷用量、滴加时间、滴加温度对中间体TCFH收率的影响以及反应时间与转速对HBTU收率的影响。结果表明,以六氟磷酸钾为离子交换剂、二氯甲烷与三氯氧磷体积比为15.6、滴加时间为90 min、滴加温度为25℃时,中间体TCFH收率达60%以上。反应时间、转速对HBTU产生一定影响,反应15 min时HBTU的总收率可达95%。
关键词: 四甲基脲 ；六氟磷酸钾 ；苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐
被引量
1
摘要： 采用Fmoc固相合成法,以2-氯三苯甲基氯(CTC)树脂为固相载体,Fmoc保护的氨基酸为原料,合成了环八肽Samoamide A,其结构经~1H NMR,^(13)C NMR和LC-MS(EI)确证。研究了反应溶剂、缩合剂、切割条件和pH对Samoamide A收率的影响。结果表明:合成Samoamide A的最佳条件为:60%DCM/DMF为溶剂,O-苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)为缩合剂,TFA/EDT/PhOH/H_2O/硫茴香醚为切割试剂(80/2.5/7.5/5/5,V/V/V/V/V), pH 8.0,总收率54.5%。采用MTT法研究了Samoamide A的细胞毒性。结果表明:Samoamide A浓度为50.0μg·mL^(-1)时,4T1细胞的存活率为20.79%。
关键词: Samoamide ；A ；环肽 ；固相合成 ；工艺优化 ；细胞毒性
被引量
4
摘要： 目的:设计合成9个三氮唑酰胺类氨肽酶N抑制剂,并进行氨肽酶N抑制活性和抗细胞增殖活性筛选。方法:利用生物电子等排体中的翻转酰胺策略,设计了三氮唑酰胺类化合物3a~3i。以氨基酸甲酯盐酸盐4a~4i为原料,经过酰化、亲核取代、点击化学、水解、酸化等步骤,合成了目标化合物3a~3i,测定了3a~3i对氨肽酶N的抑制作用;用MTT法测定了3g和3i对肿瘤细胞和正常细胞的增殖抑制作用;使用Autodock 4预测了化合物3i与氨肽酶N的结合模式。结果和结论:合成的9个目标化合物结构经过^(1)H-NMR和MS谱确证,化合物3i具有最优的氨肽酶N抑制活性,其半数抑制浓度(IC_(50))为(2.88±0.19)μmol·L^(-1)。对接结果显示,3i的异羟肟酸基团结合锌离子,三氮唑苯基侧链和4-溴苯丙氨酸残基分别与S和S’疏水口袋结合。化合物3g和3i的抗肿瘤细胞增殖活性优于乌苯美司(bestatin);化合物3g和3i对正常细胞HEK293的IC>1000μmol·L^(-1),显示了化合物低的细胞毒性。化合物3g和3i具有进一步研究的价值,可以作为氨肽酶N抑制剂设计的先导化合物。
关键词: 氨肽酶N ；抑制剂 ；1 ；2 ；3-三氮唑衍生物 ；抗肿瘤 ；点击化学
摘要： 以3-氨基-1H-1,2,4-三氮唑-5羧酸为原料首次合成不对称结构的联三唑类富氮含能化合物3-氨基-3′-硝胺基-5,5′-联-1H-1,2,4-三唑(3),并通过红外,核磁,质谱等表征产物结构。采用差示扫描量热─热重分析联用法研究了其热稳定性和分解历程。结果表明,化合物3的分解温度达到160℃;利用氧弹量热仪测得标准摩尔燃烧焓ΔCHθm为-1952.25 kJ·mol^-1,根据Hess定律计算得标准摩尔生成焓ΔfHθm=-336.245 kJ·mol^-1,采用粉末密度仪测得粉末密度为1.6137 g·cm^-3,用EXPLO 5程序预测爆压为9.6 GPa,爆速为5745.5 m·s^-1,撞击感度为80 J,摩擦感度为360 N,表明该物质是一种新型不敏感含能材料。
关键词: 含能配体 ；三唑 ；制备 ；表征
摘要： 目的研究长循环靶向型脂质体中间体二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-马来酰亚胺(phosphatidyl ethanolamine-polyethylene glycol-maleimide,DSPE-PEG 2000 maleimide)的新合成方法。方法用β-氨基丙酸和马来酸酐作为原料,合成中间体2;以聚乙二醇2000(PEG 2000)为原料合成关键中间体8;用(S)-(+)-甘油醇缩丙酮为起始原料合成DSPE;中间体8与DSPE对接,得到目标化合物。结果与结论目标化合物的结构经1H-NM R确证。该路线操作简便、条件温和,可以作为生产工艺研究的参考。
关键词: 靶向给药系统 ；脂质体 ；二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-马来酰亚胺
被引量
2
摘要： 以乙醇为溶剂,苦基氯与氨水反应得到了2,4,6-三硝基苯胺(TNA),再与4-氨基-1,2,4-三氮唑(ATA)经氢的亲核取代(VNS)反应生成了1,3,5-三氨基-2,4,6-三硝基苯(TATB),总收率大于95.7%。采用红外光谱、核磁、质谱以及元素分析等表征了TNA和TATB。研究了甲醇钠、ATA、反应时间对TATB收率的影响,优化了VNS反应条件,其最佳工艺条件为:mTNA mATAmNaOCH3=1614,反应温度70℃,反应时间2h。采用无机酸溶液猝灭反应过程的方法直接合成了超细TATB,平均粒径D50为0.151μm,并对其粒径分布和晶体进行了分析。
关键词: 有机化学 ；2,4,6-三硝基苯胺 ；氢的亲核取代 ；1,3,5-三氨基-2,4,6-三硝基苯 ；合成
被引量
20
摘要： 为了改进苏沃雷生的合成路线,简化实验操作,完善中间体理化性质及图谱数据,对其合成方法进行了研究。以2-氨基-5-甲基苯甲酸为起始原料,依次经过重氮化反应、碘代反应、Ullmann反应、酰胺化反应、脱保护反应、亲核取代反应得到目标化合物。通过优化合成方法,使用重结晶代替柱层析纯化,直接得到中间体及目标化合物。结果表明:重氮化反应和碘代反应中,以盐酸水溶液为溶剂,n(2-氨基-5-甲基苯甲酸)∶n(亚硝酸钠)∶n(碘化钾)=1∶1.2∶1.4时,收率为92.31%;Ullmann反应中,以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂,n(2-碘-5-甲基苯甲酸)∶n(2H-1,2,3-三氮唑)∶n(碘化亚铜)=1∶2∶0.05时,收率为63.47%;脱保护反应中,以乙腈为溶剂,n((R)5-甲基-4-(5-甲基-2-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基)-1,4-二氮杂-1-羧酸叔丁酯)∶n(对甲苯磺酸)=1∶1.2时,收率为93.02%;优化后,总收率为47.99%,产品纯度为99.89%,目标化合物经1H-NMR和13 C-NMR得到结构确证。新的合成路线反应条件温和,实验操作及后处理简单,适合工业化生产。
关键词: 有机合成化学 ；苏沃雷生 ；失眠症 ；食欲素受体拮抗剂 ；Ullmann反应
摘要： 目的 研究在三七素分子上以显酸性的四氮唑基团进行电子等排替换对其促凝活性的影响。方法 以N2-Fmoc-L-2, 3-二氨基丙氨酸为原料,分别与2H-1, 2, 3-三氮唑-2-乙酸,1H-1, 2, 4-三氮唑-1-乙酸,1H-四氮唑-5-乙酸反应,合成3种三七素类似物,并通过质谱(MS)、核磁共振氢谱(1H NMR)及核磁共振碳谱(13C NMR)对其结构进行确证。结果 3种三七类似物分别为2-({[(9H-芴-9-基甲基)氧基]羰基}氨基)-3-{[2-(1, 2, 3-三氮唑-2-基)乙酰基]氨基}丙酸(Ⅰ),2-({[(9H-芴-9-基甲基)氧基]羰基}氨基)-3-{[2-(1, 2, 4-三氮唑-1-基)乙酰基]氨基}丙酸(Ⅱ)及2-({[(9H-芴-9-基甲基)氧基]羰基}氨基)-3-{[2-(3H-1, 2, 3, 4-四氮唑-5-基)乙酰基]氨基}丙酸(Ⅲ)。凝血4项检查与血浆复钙时间检测表明,Ⅲ的促凝血活性优于Ⅰ、Ⅱ。结论 在三七素分子上以显酸性的四氮唑基团进行电子等排替换,对其促凝活性有一定的增强作用。
关键词: 三七素 ；类似物 ；凝血4项 ；血浆复钙时间 ；促凝活性
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