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摘要： 杂环合成,日益趋向于一个分子中包括多种结构,也许正是由于不同杂环,非杂环在同一分子中聚集,共同促进了杂环化合物与有机体中细胞上微子结构结合,使其呈现出多样生物活性。例如,1,3,4—噻二唑和1,2,4—均三唑,它们是两类不同类型的五员杂环,分别具有抗菌、杀虫、除草、植物生长调节旧等活性。若将两类杂环稠合制得 3.6—二取代三唑并噻二唑类衍生物,则这类稠杂环除保留原有的一些生物活性外,还表现出消炎、抗微生物等药理性质。
关键词: 烷基 ；芳氧亚甲基 ；均三唑 ；噻二唑
被引量
25
摘要： 稠杂环化合物研究XI．3－（3′－吡啶基）－6－芳基－均三唑并［3，4－6］－1，3，4－噻二唑的合成张自义，王作祥，郑国钰（兰州大学化学系，730000）众所周知，均三唑及1，3，4－噻二唑化合物均具有广泛生物活性，如抗菌￣［1，2］，抗病毒，抗肿...
关键词: 稠杂环化合物 ；均三唑 ；噻二唑
被引量
3
摘要： 手性多环吲哚化合物及手性胺类化合物普遍存在于天然产物及生物活性分子中,因此发展高效的方法来构建这些手性化合物一直是十分重要的课题。本文介绍了含吲哚结构的手性多环化合物及一些结构特殊的手性胺类化合物的不对称催化合成方法,主要采用过渡金属催化策略,高效地合成了手性多环吲哚、β-偕芳基取代磺酰亚胺、手性季碳α,α-烯丙基胺、手性1,3-丙二胺、手性α,α-二取代α-氨基酸等多种结构重要的化合物。1.手性多环吲哚化合物的催化不对称合成研究手性多环吲哚是一类重要的杂环结构单元,其中2,3-二氢吡咯并[1,2-a]吲哚、环戊二烯并[b]吲哚骨架在有机合成和药物化学中应用较为广泛。我们设计了一类2-吲哚丙烯酸酯的底物,发展了高效的铑/[3.3.0]双烯配体催化体系,成功实现了芳基硼酸对2-吲哚丙烯酸酯底物的不对称1,4-加成反应,以优秀的收率和对映选择性得到相应的芳基化产物。这种催化体系同样适用于苯并呋喃、苯并噻吩丙烯酸酯,以及3-吲哚丙烯酸酯的底物。我们利用吲哚N1、C3位点的亲核特性以及酯基官能团的多变性,通过位点选择性地分子内环化反应,简单灵活地实现了多种不同类型的手性三环吲哚化合物的构建。2.基于配体调控的位点选择性加成构建手性偕二芳基磺酰亚胺和含季碳手性烯丙胺化合物铑催化的有机硼试剂对缺电子烯烃、亚胺、酮的不对称加成反应是构建碳碳键的重要方法。α,β-不饱和亚胺是一类比较特殊的底物,同时含有1,4-及1,2-加成反应位点。我们利用C1-对称的手性[2.2.2]双烯配体和手性硫烯配体进行反应区域选择性调控,在铑催化下成功实现了芳基硼酸对α,β-不饱和五元环状磺酰亚胺选择性的不对称1,4-/1,2-加成反应,以优秀的收率和对映选择性构建了多种β-偕芳基取代的磺酰亚胺和α,α-双取代手性烯丙基胺类化合物。此外,加成产物通过简单的衍生化可得到一系列含多种取代基的手性胺类衍生物。在进一步的生物活性测试中,我们发现1,4-加成产物β-偕芳基取代的磺酰亚胺在人非小细胞肺癌细胞抗肿瘤生物活性体外筛选试验中表现出一定的抑制活性。我们对其进行结构改造,目前得到最好的细胞水平抑制活性IC50为300 nM,进一步的改造及机理研究仍在进行中。3.手性1,3-丙二胺类化合物的催化不对称合成研究手性1,3-丙二胺大量存在于天然产物、生物活性化合物和药物分子中,也可用作手性辅剂和配体,在有机合成和药物化学中得到了广泛的研究。我们课题组通过1,2,5-噻二唑-1,1-二氧化物环状亚胺的不对称1,2-芳基化反应成功构建了多种手性1,2-双胺化合物,基于此我们考虑在底物中增加一个碳,设计合成了1,2,6-噻二唑-1,1-二氧化物的环状亚胺底物,在铑/支链硫烯配体催化下以优秀的收率和高达99%的ee值得到1,2-加成产物。随后我们利用手性中心的影响和烯胺结构的多变性,通过一系列转化合成了多种常规方法难以得到的开链和环状手性1,3-丙二胺类化合物,为结构多样的手性1,3-丙二胺的合成提供了新方法。4.环状磺酰亚胺酯的不对称加成反应构建手性季碳氨基酸衍生物高光学活性的手性α,α-二取代α-氨基酸化合物是许多生物活性分子中常见的结构片段。我们设计合成了一种新型的1,2,6-噻二唑-1,1-二氧化物六元环状磺酰亚胺酯的底物,探讨了铑和钯催化下芳基硼酸对这类底物的不对称1,2-加成反应。该反应催化效率高,底物适用范围广泛,相应的α,α-芳基酯基磺内酰胺产物对映选择性高达99.9%。加成产物经氢化还原、开环酯化两步反应即可得到几乎光学纯的五元环内酰胺的结构片段,是选择性的肿瘤坏死因子转移酶抑制剂BMS-561392手性结构单元的类似物。
关键词: 催化不对称 ；手性多环吲哚 ；β-偕芳基取代磺酰亚胺 ；手性季碳α,α-烯丙胺 ；1,3-丙二胺 ；手性α,α-二取代α-氨基酸
被引量
2
摘要： 3，6-二取代5，6-二氢-1，2，4-三唑并噻二唑类化合物有广泛的生物活性，其同分异构体3-巯基-5-取代基-4-芳基亚甲胺基-1，2，4-芳基亚甲胺基-4H—1．2，4-三唑是近年来才引起人们注意的杂环类化合物，作为农药具有除草、杀菌、促进作物生长等作用，有很好的应用前景，本文报道3-巯基-5-芳香基-4-芳基亚甲胺基-4H-1，2，4三唑(3a～3d)合成，结构表征(Eq．1)。为了改进其水溶性，又由于葡萄糖基在生物体中强的亲合性质，
关键词: 甲胺基 ；芳基 ；巯基 ；合成 ；香基 ；波谱 ；杂环类化合物 ；唑类化合物 ；同分异构体 ；生物活性 ；作物生长 ；结构表征 ；葡萄糖基 ；二取代 ；三唑并 ；取代基 ；水溶性 ；生物体
【会议论文】 •
会议时间： 2006-10-01
摘要： 4-芳基亚胺基-5-取代基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮及1,2,4-三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑类化合物有广泛的生物活性,具有杀菌、除草、抗病毒、驱虫、促进作物生长等作用, 有很好的应用前景。本文报道4-芳基亚胺基-5-取代基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮（2a-2e） 的合成,以及利用一维和二维 NMR 技术如 NOE-DIF,COSY,gHMBC,and gHSQC 等对标题化合物的H and C NMR 信号进行了全归属。
关键词: 取代基 ；亚胺基 ；C NMR
摘要： 近年来三唑类化合物由于具有抗菌、抗痉挛、消炎、调节植物生长、抗血小板凝聚等生物生理活性，已成为重要的杀菌剂类型；噻二唑类化合物在农药化学中也是一个重要的五元杂环，具有细胞分裂素活性和光谱杀菌活性。查阅文献可知3,6-二取代-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑稠杂环类化合物具有多种生物及药理活性，已合成出的一些化合物表现出多种生物活性，如抗菌、消炎、抗微生物、抗痉挛和抗真菌等，因而深入研究该类稠杂环上的取代基变化，对于开发这类稠杂环衍生物潜在的生物活性有着重要的意义。
本文从合成方法学的角度应用5-芳基-4-氨基-2,4-二氢-1,2,4-三唑-3-硫酮为原料进行串联的aza-Wittig反应设计、合成了一类新型的1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑衍生物，研究所合成化合物的波谱性质、除草活性和结构的构效关系；在第三章中我们在三唑并噻二唑骨架结构的3-位苯环上引入氟原子，研究所合成的化合物的波谱性质和除草活性；在本文的第四章和第五章，我们在骨架结构的6-位引入具有生物活性的N-芳氧乙酰基和N-（杂）芳甲酰基，研究所合成的酰胺类化合物的波谱性质、除草活性以及反应规律。具体研究内容如下：
1、合成了下列四个系列总共82个化合物，并研究了目标化合物的波谱性质。其具体类型为：
Ⅰ：3-芳基-6-芳氨基-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑(40个化合物)
Ⅱ：3-对氟苯基-6-芳氨基-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑(12个化合物)
Ⅲ：3-芳基-6-N-取代芳氧乙酰基-N-(4-氟苯基)-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑(16个化合物)
Ⅳ：3-芳基-6-N-取代(杂)芳甲酰基-N-(4-氟苯基)-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑(14个化合物)
2、采用离体培养皿法测试化合物的除草活性，结果表明部分化合物对单子叶植物和双子叶植物具有良好的除草活性。
关键词: 三唑并噻二唑 ；aza-Wittig ；反应 ；单晶 ；除草活性
被引量
9
摘要： 杂环化合物在农药和医药领域都占有十分重要的地位,通过人工的方法合成具有生物活性的杂环化合物是医药化学和农药化学的研究热点。吡唑是一类重要的五元杂环化合物,其四个取代位置的取代基不同则赋予了吡唑类化合物不同的生物活性。研究表明,吡唑类化合物具有杀菌、抗癌、除草、止痛、消炎等生物活性,在医药及农药领域得到了专家的高度关注,成为热点课题之一。1,5-苯并硫氮杂革及其衍生物是一类具有重要的药理活性和生理活性的七元杂环化合物,近年来,大量文献报道了1,5-苯并硫氮杂(?)及其衍生物具有不同的生理活性,如抗溃疡、抗高血压、抗菌、抗癌、抗抑郁、抗动脉硬化等活性。1,5-苯并硫氮杂(?)衍生物已作为抗焦虑药物、催眠药物和心血管药物应用于临床,具有1,5-苯并硫氮杂(?)活性成分的抗高血压药已经投入市场,地尔硫(?)就是典型的1,5-苯并硫氮杂(?)类药物。由于此类化合物在药物研究领域的重要地位,人们对这类化合物的合成、结构改造及药理活性研究的兴趣日益浓厚。另外,1H-1,2,4-三氮唑类化合物具有高效、广谱、内吸收性好等优点,该类杂环化合物具有抗高血压、杀菌等多种重要生物活性。自第一个三唑类高效杀菌剂三唑酮问世以来,从三唑类化合物中寻找活性高、毒性低、具有实用价值的农药及医药新品种一直是许多化学工作者感兴趣的课题。
鉴于药物设计的拼合原理,将不同活性的杂环核拼合在同一分子中能够起到活性叠加的作用。因此我们的主要工作是将吡唑、三氮唑、1,5-苯并硫氮杂(?)这三种不同的活性基团尽可能的拼合到一个分子中,合成一系列结构新颖并且具有多重生物活性的衍生物。
本论文主要分为以下两部分：
第一部分为文献综述部分：
该部分对吡唑,1,5-苯并硫氮杂革和三氮唑及其衍生物的合成方法、生理活性做了比较全面的阐述,并对1,3-偶极环加成反应做了简单的介绍。
第二部分为实验部分,主要工作分为以下三部分：
(一)1,3-偶极环加成反应合成4.5-二氢-3-芳基-5-[1-苯基-3-甲基-5-(1,2.4-三氮唑-1-基)-吡唑-4-基]-4-芳酰基异噁唑啉及1-芳基-3a-对氯苯基-5-[1-苯基-3-甲基-5-(1,2,4-三氮唑-1-基)-吡唑-4-基]-3a,4,5,1]-四氢-[1,2,4]噁二唑[5,4-d]1,5-苯并硫氮杂(?)
该部分的主要工作为1-苯基-3-甲基-5-(1,2,4-三氮唑-1-基)-4-吡唑甲醛与对氯苯乙酮反应得到含三氮唑的查尔酮,接着与氨基苯硫酚反应得到含三氮唑的1,5-苯并硫氮杂(?),最后将含三氮唑的查尔酮及含三氮唑的1,5-苯并硫氮杂(?)分别与简单氯代肟通过1,3-偶极环加成反应得到一系列含三氮唑的吡唑衍生物。
(二)1,3-偶极环加成反应合成3a,5-二芳基-1-[1-苯基-3-甲基-5-(1,2,4-三氮唑-1-基)-吡唑-4-基]-3a,4,5,11-四氢-[1,2,4]噁二唑[5,4-d]1,5-苯并硫氮杂(?)
该部分的主要工作为通过多步得到含吡唑的氯代肟,在三乙胺的存在下使其与简单(?)通过1,3-偶极环加成反应得到一系列3a,5-二芳基-1-[1-苯基-3-甲基-5-(1,2,4-三氮唑-1-基)-吡唑-4-基]-3a,4,5,11-四氢-[1,2,4]噁二唑[5,4-d]1,5-苯并硫氮杂卓
(三)1,3-偶极环加成反应合成3,4-二芳基-5-[1-苯基-3-甲基-5-(1,2,4-三氮唑-1-基)-吡唑-4-基]-1,2,4-噁二唑啉
该部分的主要工作为1-苯基-3-甲基-5-(1,2,4-三氮唑-1-基)-4-毗唑甲醛与对位取代的苯胺反应得到4种不同的亚胺,接着在三乙胺的存在下使其与简单氯代肟通过1,3-偶极环加成反应得到一系列3,4-二芳基-5-[1-苯基-3-甲基-5-(1,2,4-三氮唑-1-基)-吡唑-4-基]-1,2,4-噁二唑啉。
产物结构经过IR,MS,1HNMR,元素分析得以确证,部分产物的结构还进行了单晶衍射确证。
关键词: 吡唑 ；1,5-苯并硫氮杂(?) ；1,2,4-三氮唑
摘要： 均三唑类化合物因结构特殊而使其在医药领域、农药领域和材料领域得到了广泛应用,其理论研究与应用开发引起越来越多科学工作者的关注。本文合成了一系列新型结构的三唑类衍生物,通过核磁氢谱、质谱、红外光谱、元素分析等方法对其结构进行了表征,并研究了它们的体外生物活性,探讨了结构与生物活性之间的关系。其主要工作如下:
(1)以2,6-吡啶二甲酸为原料,经过酯化、肼解、环化等过程,合成了5,5′-(2,6-吡啶基)-双-4-氨基-3-巯基-1,2,4-三唑,再以其为原料在醋酸溶液中与不同的取代苯甲醛进行缩合反应,合成了一系列三唑类希夫碱,并通过核磁氢谱、质谱、红外光谱、元素分析等方法进行了表征。测定了目标化合物对3种革兰氏阳性细菌、2种革兰氏阴性细菌的杀菌活性,实验结果表明:所合成的大部分化合物对所测菌种有优良的杀菌作用,其中,对革兰氏阴性细菌的抑制活性较强。同时,探讨了化合物结构与其生物活性的关系,发现骨架结构相同的目标化合物,含有取代基的化合物的生物活性优于不含取代基的化合物,对位取代化合物的生物活性优于邻、间位取代的化合物,给电子基取代化合物的生物活性优于吸电子取代的化合物。
(2)合成中间体5,5′-(2,6-吡啶基)-双-4-氨基-3-巯基-1,2,4-三唑在三氯氧磷作用下与羧酸反应合成了一系列2,6-双-(6-脂肪基/芳基-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑-3-基)吡啶类衍生物,并通过核磁氢谱、质谱、红外光谱、元素分析等方法对其结构进行了表征。测定了目标化合物对3种革兰氏阳性细菌和2种革兰氏阴性细菌的杀菌活性,实验结果表明:所合成的大部分化合物对所测菌种有优良的杀菌作用,其中,对革兰氏阴性细菌的抑制活性较强。同时,探讨了化合物结构与其生物活性的关系,发现芳香环取代的目标化合物的抑菌活性优于脂肪基取代的化合物,苯环取代的目标化合物的抑制活性优于杂环取代的化合物,对位取代的目标化合物的抑制活性优于邻、间位取代的化合物。
(3)运用量子化学密度泛函数法,在B3LYP/6-31G*水平上,对合成的均三唑希夫碱和均三唑并噻二唑化合物的分子结构进行了构型全优化及频率计算,得到了目标化合物的三维稳定构型,计算了分子中各原子的净电荷分布、分子能量、分子的红外光谱,发现理论计算的红外光谱图与实验结果一致,并对其进行了理论探讨。
关键词: 均三唑希夫碱 ；均三唑并噻二唑 ；合成 ；生物活性 ；量化计算
被引量
3
摘要： 综述了1,2,4-均三唑的扣环方法、衍生物类型和特色药效基团的引入方法。设计并合成了42个新型双[3-脂肪基-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑-6-基]芳基类化合物，其中36个目标化合物为首次合成，并对合成的脂肪基取代氮杂环目标化合物进行了结构表征与药物活性测试。具体研究内容如下：
一、3-取代均三唑已被证实为一个功能特殊、性能优越的药效分子组块，但具有这种结构的众多药物中3-取代位多为芳香基，其溶解性较差，药效专一性较低。因此本文以正辛酸、正癸酸、月桂酸、十四酸、软脂酸、硬脂酸等6种脂肪酸为起始原料，利用其低熔点的特性，借助熔融法与对二氨基硫脲定位脱水扣环，高产率合成6种不同3-脂肪基取代的均三唑衍生物2（a-f），其中2e和2f未见文献报道为新化合物。
二、根据活性叠加原理，将3-脂肪基取代的均三唑与芳香基取代的噻二唑构筑于同一分子，成功合成了新型稠杂环衍生物，旨在探究3-脂肪基取代的变换对药效等方面的影响：以化合物2（a-f）为底物，在三氯氧磷催化下分别与4-吡啶甲酸、2,6-吡啶二甲酸、间苯二甲酸、对苯二甲酸、2-氨基-1,4-对苯二甲酸和3-氨基-1,5-间苯二甲酸等脱水环化得到36个溶解性良好、药物活性较强的潜在药物3（a-f）8（a-f），其中32个为首次合成的新化合物。
为了对比研究3-脂肪基和3-芳香基化合物在药效和溶解性等方面的差异，以15为起始物，分别与4-吡啶甲酸、2,6-吡啶二甲酸、间苯二甲酸、对苯二甲酸、2-氨基-1,4-对苯二甲酸和3-氨基-1,5-间苯二甲酸等扣环得到6种3-芳基取代双[3-苯基-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑-6-基]芳基衍生物（10、11、12、13、14），其中化合物10与11为首次合成，通过IR、1H NMR和高分辨质谱等成功对42个目标分子进行了结构表征。研究了3-脂肪基取代产物对药效和溶解性的影响，分析了目标分子结构中其他基团对构效关系的影响，结果显示3-脂肪基引入时一方面极大的改良了药物溶解性，另一方面不仅未影响药效，还使药效显著增强，与此同时在目标分子中，吡啶环，尤其是氨基的引入对药效具有显著的影响，证明3-脂肪基取代产物有望成为性能优良的潜在药物，从而拓展了该类药物的筛选范围。
三、在生物活性筛选中，首次研究了目标化合物分别对细胞周期分裂蛋白（CDC25B）和蛋白络氨酸磷酸酶（PTP1B）的抑制性能，结果显示：所有目标物均表现出一定的抑制性，其中化合物4（a-f）、5a、5b、5d、7（a-f）、8a、10和11对CDC25B有极高的酶抑制力，最高抑制率达到100%；4e、4f、7a、7c、7d和7f对PTP1B有极高的酶抑制力，最高抑制率达到99.72%。
关键词: 3-脂肪基-1，2，4-均三唑 ；生物活性筛选 ；CDC25B ；PTP1B
摘要： 人类免疫缺陷病毒(HIV)是导致传染性疾病获得性免疫缺陷综合征(艾滋病,AIDS)的病原体。在HIV复制循环中,其自身的多功能性蛋白逆转录酶(RT)发挥了至关重要的作用,负责完成RNA依赖的DNA合成、RNA的水解以及DNA依赖的DNA合成等多个中心环节。因此,以RT作为药物设计的靶点来防治艾滋病具有抑制活性高、选择性好、毒副作用小等优势,是目前研发抗HIV/AIDS药物的重要策略。根据抑制HIV逆转录酶作用机制及化学结构的不同,其抑制剂主要可分为核苷(酸)(nucleos(t)ide reverse transcriptase inhibitors, N(t)RTIs)和非核苷(Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTIs)两类。其中,NNRTIs的作用机制是特异性结合于距离RT催化活性中心10A的变构性口袋(NNIBP),进而导致RT重要功能的丧失来抑制病毒的复制。由于其结合的特异性,NNRTIs通常具有高效、低毒的优点,因而已成为HAART的重要组成部分。目前FDA批准上市的该类药物有5个(nevirapine, delavirdine, efavirine, etravirine, rilpivirine)。但是由于NNRTIs结合口袋的氨基酸极易发生突变而导致耐药毒株的产生与蔓延,现有药物生物利用度低以及长期用药带来的严重毒副作用也使得该类药物的临床应用受到极大威胁。因此,寻找抗耐药的低毒新型NNRTIs仍是当前抗艾滋病药物研发的重要课题。芳基巯乙酰胺类]HIV-1 NNRTIs的研究。本论文第二章选取了抗HIV-1特别是突变株活性较高的芳基巯乙酰胺类HIVV-1 NNRTIs作为结构新颖的先导化合物。对该类抑制剂与靶点的作用模式特征及初步构效关系进行了深入的分析。在本课题组前期研究基础上,根据生物电子等排、骨架跃迁等药物设计原理先后设计合成了3个系列(系列Ⅱa,Ⅱb和Ⅱc)共66个芳基巯乙酰胺类HIV-1NNRTIs,并对其进行了体外抗HIV活性及抑酶活性研究。首先以文献报道的三唑巯乙酰胺类和本实验室前期发现的活性较好的噻二唑类及三嗪类巯乙酰胺HIV-1 NNRTIs为先导化合物,根据此类NNRTIs与靶点结合模式特征,采用生物电子等排体(Bioisosterism)药物设计原理,用嘧啶环替代先导化合物中的三嗪环,三氮唑环部分替换酰胺键设计了嘧啶巯乙酰胺HIV-1 NNRTIs(系列IIa)；同时基于靶点的三维结构,利用骨架跃迁的药物设计原理设计了体积更大的吡啶并咪唑环作为骨架区的新型吡啶并咪唑类巯乙酰类HIV-1 NNRTIs(系列IIb)。体外抗HIV活性结果显示,系列Ⅱa和系列Ⅱb大部分化合物对HIV-1都具有较为明显的抑制作用。系列Ⅱa中化合物的ECso值在微摩尔到亚微摩尔水平(0.15μM-24.2μM)。活性最好的两个化合物是Ⅱa-6和Ⅱa-15。其抗野生型HIV-1(IIIB)的EC50值和选择指数分别为0.18 μM, SI=132和0.15μ, SI= 684,低于对照药EFV(EC50= 5.3μM),但已与NVP相当(ECso= 0.18μM)略优于DLV (EC50= 0.49 μM),且选择指数均高于NVP和DLV。这两个化合物还对双突变病毒株(RES056)表现出抑制作用,ECso值分别为3.9 gM和30.6μM,而对照药NVP和DLV都失去了活性。系列Ⅱb中近三分之一化合物能在微摩尔到亚微摩尔水平抑制野生型HIV-1,其中活性最突出的两个化合物是Ⅱb-24和IIb-40, EC50值分别为0.75μM和0.21μM,均好于阳性对照DDC(EC50=1.39μM),并与NVP相近(EC50=0.20μM)。在对以上两个系列芳基巯乙酰胺类化合物的研究基础上,特别是系列Ⅱb,我们得出了初步的构效关系并对靶点的空间结构有了更深入的认识。鉴于系列Ⅱb结构的新颖性和活性结果总结的初步结论,我们对其进行了进一步的结构优化,设计了新的系列Ⅱc。在新设计的分子中,为探寻稠合环氮原子的最佳位置,咪唑并[4,5-b]吡啶环被选作为新的骨架作用区,同时采用了RDEA806的环丙基萘结构作为芳香区以提高与保守氨基酸W229的作用,保留酰胺链并在部分化合物中引入甲基以适当限制链的柔性。对酰胺链末端芳环的取代基采用不同基团以完善构效关系。体外抗HIV活性测试显示大部分化合物对野生型HIV-1具有中等到较好的抑制作用。活性最好的两个化合物Ⅱc-12和Ⅱc-13的ECso值分别为0.059μM和0.073μM,远远好于对照药物NVP(0.26μM),且与DLV (0.038μ)活性相当。其它大部分化合物都具有亚微摩尔活性(Ⅱc-8,Ⅱc-9, Ⅱc-11,Ⅱc-15, Ⅱc-16,Ⅱc-17,Ⅱc-20-25),与NVP相当。与上个系列Ⅱb相比,系列Ⅱc的抗野生型HIV-1活性有明显的提高,表明进一步的结构优化具有合理性。新型DAPY类HIV-1 NNRTIs的研究。本论文第三章以二芳基嘧啶(DAPY)类HIV-1 NNRTIs为研究对象。以上市药物TMC125为先导化合物,通过晶体学和分子模拟等研究结果,并结合文献报道设计合成一系列新型DAPY类HIV-1NNRTIs(系列Ⅲa,共28个化合物),后续的生物活性测试表现出了较好的结果。在此基础上,根据靶点的结构要求,本论文进一步对系列Ⅲa化合物进行结构修饰,设计合成了系列Ⅲ,共15个化合物。对TMC125与RT复合物的晶体学研究发现,TMC125中心嘧啶环1-位的氮原子位于NNIBP中连续的赖氨酸序列(K101-K104)周围,并且与赖氨酸序列之间存在着较大的空间距离。因而在该位置上引入一些延伸的氢键供体或受体可能与周围的赖氨酸序列产生更紧密的氢键作用。基于该分析,设计了系列Ⅲ化合物,即在保持DAPY类基本药效团的前提下,保留了中心嘧啶环并且在5-位延伸了结构多样的含氮基团,作为氢键的受体或供体以探索与周围氨基酸的相互作用。同时在左臂选取了结构多样的活性取代基以进一步探讨该区域的构效关系。系列Ⅲ的化合物都显示出了明显的抗野生型HIV-1活性,且部分化合物抑制活性较为突出,达到纳摩尔水平。其中,Ⅲa-6和Ⅲa-10活性最好,EC5o值分别为2.5 nM和7.2 nM,SI为13740和1432,优于所有的阳性对照NVP、DLV、EF、AZT和3TC。此外Ⅲa-5、Ⅲa-7、Ⅲa-9、Ⅲa-11、Ⅲa-14、Ⅲa-15、Ⅲa-18、Ⅲa-19、 Ⅲa-21、Ⅲa-22、Ⅲa-23、Ⅲa-26、Ⅲa-30等多个化合物的EC5o值在23-66 nM之间,均优于NVP、DLV和3TC。同时Ⅲ-6还对K103N/Y181C HIV-1双突变株保持中等抑制活性(EC50=0.33μM, SI=107)。而除了Ⅲa-26和Ⅲa-27外,其余R2基团为NH2和NHCOCF3对双突变病毒株都具有一定的抑制活性。特别意外的是,化合物Ⅲa-15和Ⅲa-23还表现出了中等程度的HIV-2抑制活性,EC5o值分别为5μM和36μM,提示它们可能有不同于经典的NNRTIs的抗HIV作用机制。在系列Ⅲa的活性指导下,并结合N-苄基取代哌啶类HIV-1 NNRTIs的研究进展,对系列Ⅲa化合物右侧进行结构改造设计了新系列Ⅲb。其左臂采用Ⅲa中优势的2,6-二甲基-4-氰基苯酚或2,4,6-三甲基苯酚结构。而右侧的改造主要包括两个方面：(1)在保留系列Ⅲa中嘧啶5位氨基的同时通过含杂原子的芳环(取代的吡啶胺)和N-取代苄基哌啶的引入以建立与周围氨基酸的潜在氢键作用,并发挥改善水溶性的作用；(2)在Ⅲ系列的基础上,对嘧啶5-位的含氮基团进行结构多样性探讨,根据系列Ⅲ得出的此结合部位氢键供体要好于受体的初步结论,一些胍基、硫脲等被引入以进一步探讨该位点的优势基团。活性结果表明,N-取代苄基哌啶的引入使化合物保持了较高的抗野生型HIV活性,同时对突变病毒株的活性有所提高。Ⅲb-20活性最好,EC5o值分别为2.6 nM (ⅢB)和180nM (RES056),SI为16345和74(RES056),优于阳性对照药物NVP、DLV和EFV。而右臂引入含杂原子的芳环(取代的吡啶胺)或对氨基的修饰使活性普遍降低。对Ⅲ系列代表化合物Ⅲb-17和Ⅲb-20溶解度进行测定,结果显示这两个化合物较上市药物依曲伟林的溶解度有显著提高,克服了已有上市药物的的缺陷,具有进一步研究的价值。吲哚芳砜类HIV-1 NNRTIs的研究。本论文第四章是在对靶点结构和吲哚芳砜类HIV-1 NNRTIs与RT结合模式充分分析的基础上,设计了一系列针对第二通道的新型吲哚芳砜类衍生物(系列Ⅳa),共24个化合物。系列Ⅳa化合物基本保持了吲哚芳砜类HIV-1 NNRTIs的结构骨架和优势基团。主要的结构改造区域为位于第二通道的D区域。在DAPY类HIV-1 NNRTIs部分已述及其右臂位于NNIBP中另一个蛋白溶剂的开口区(第一通道),而在该类化合物的结构改造中发现在此处引入N-取代哌啶基团不但能形成额外的氢键作用,且大大地改善了水溶性。因此,我们运用骨架跃迁的药物设计原理将DAPY类HIV-1 NNRTIs的N-取代哌啶基团引入到吲哚芳砜骨架中,希望增加作用力的同时提高水溶性。体外抗HIV活性实验显示所有系列Ⅳa的化合物都具有显著的的抗野生型HIV-1作用,EC5o值范围为0.62 μM到0.006 μM。并且大部分化合物对多种单突变株也显示出了良好的抑制作用,如变异病毒株L100I、K103N、Y181C、E138K。该系列中化合物IVa-8'和IVa-12活性较为突出,对野生型HIV-1的EC5o值分别为6 nM和9 nM,SI为1005和1476。综上,本论文基于HIV-1 RT的三维结构,以及NNRTIs与RT复合物晶体的结构生物学信息,根据芳基巯乙酰胺类、DAPY类和吲哚芳砜类HIV-1 NNRTIs的各自结合模式及药效团特征,利用“骨架跃迁”、“生物电子等排”和“优势药效团的组合”等经典药物设计原理,对三类HIV-1 NNRTIs的结构进行合理的修饰,设计6个系列结构全新的化合物,同时运用计算机辅助药物设计软件进行分子模拟以验证设计的合理性。并通过定向合成得到了133个全新结构的化合物,生物活性评价结果显示,多个目标产物抗野生HIV-1活性为微摩尔到纳摩尔水平,并且Ⅲ6、Ⅲb-14、Ⅲb-15、ⅢIb-17、Ⅲb-18、ⅢIb-19、Ⅲb-20和IVa-14对K103N/Y181C HIV-1双突变株保持有摩尔或亚微摩尔抑制活性,优于现有上市药物NVP、DLV和EFV等,具有进一步研发的价值。总之,本论文丰富和发展了三大类NNRTIs的构效关系,获得了一批具有高效抗耐药性的活性分子,为进一步结构优化奠定了坚实的理论基础。
关键词: HIV-1 ；NNRTIs ；芳基巯乙酰胺 ；二芳基嘧啶 ；吲哚芳砜 ；药物设计 ；生物活性 ；杂环
摘要： 多样性导向合成(diversity-oriented synthesis, DOS)概念最初由Schreiber于2000年提出,其合成是从简单的起始原料出发,以简便易行的方法,合成结构多样、构造复杂的“类天然产物”(natural product-like)集合体,它的合成策略遵循正向合成分析法(forward-synthetic analysis),在合成过程中尽量引入多样化的官能团,构建不同的分子骨架,并希望最终建立的小分子化合物库,涵盖尽可能多的化学多样性(包括密集的手性官能团、丰富的立体化学和三维结构、以及多样性的化合物骨架),再对它们进行生物学“高通量”(high-throughput)筛选,DOS的筛选目标并不是针对某一类特定的生物靶标,而是为各种靶标寻找新的配体,进而分析细胞和生物体的功能,发现大分子相互作用的“接线图”。本论文围绕多样性导向合成杂环化合物,分为以下五章。1.多样性导向合成的研究进展：简要综述了从简单的起始原料出发,经Friedel-Crafts反应、Diels-Alder (DA)反应、环加成反应、共轭加成反应或自由基反应等进行合成结构多样、构造复杂的“类天然产物”。以及多样性导向合成策略在a-氨基酸衍生物、多肽类化合物、天然产物、生物活性药物分子、芳香、脂肪杂环类化合物的合成和在化学遗传学中的应用。本章参考文献121篇。2.三组分多米诺反应合成哌嗪骨架化合物：哌嗪是杂环化合物里最重要的结构之一,该骨架存在于很多天然产物中；哌嗪骨架类衍生物,具有广泛的药理活性,因此,其骨架衍生物的合成受到很多药物合成工作者的青睐。在总结近些年关于哌嗪骨架合成进展的基础上,我们发展了利用多样性导向合成策略,合成双取代的哌嗪骨架结构衍生物的方法。由于采用了三组分多米诺反应,使得该方法具有操作简单、方便以及原子经济的特点,此外合成方法还适合于规模合成应用。底物适用范围广,利用此方法合成了58种新的双取代的哌嗪衍生物,其中一个化合物用X-光衍射测定了晶体结构。3.多样性导向合成噻二唑并嘧啶酮：本章由芳香羧酸在三氯氧磷中和氨基硫脲反应,制得2-氨基噻二唑骨架结构衍生物,然后经过结构组装,在甲酸-五氧化二磷催化下,2-氨基噻二唑骨架结构衍生物与氰乙酸乙酯反应,生成目标产物噻二唑并嘧啶-5-酮骨架结构衍生物。此一锅合成法新奇而高效,是集[3+3]环加成作用,亚胺还原,脱去氨基一系列的串联反应。2-氨基噻二唑骨架结构衍生物与丙炔酸酯在乙醇中反应,可以合成了噻二唑并嘧啶-7-酮骨架结构。共合成了25种新化合物,其中三种化合物用X-光衍射测定了晶体结构。4.噻(二)唑并嘧啶羧酸衍生物的多样性导向合成：本章由制得的2-氨基噻二唑骨架结构衍生物为原料,与DMAD,在乙二醇二甲醚为溶剂的反应条件下,用超声波清洗器辐射超声波进行反应,我们得到了产物7-氧代-7H-噻(二)唑并嘧啶-5-羧酸甲酯骨架衍生物。但是,5-氧代-5H-噻(二)唑并嘧啶-7-羧酸甲酯骨架衍生物没有得到。17个新化合物被合成,其中两种化合物用X-光衍射测定了晶体结构。5.二羰基化合物与丁炔二酸二酯的多样性导向合成：本章使用安息香类化合物为原料,与DMAD,三苯基膦为催化剂的反应条件下,用超声波促进反应,得到了几种(2*S5*S)-2,5-二氢-4,5-二芳基呋喃-2,3-二羧酸二甲酯产物;使用二羰基化合物为原料,与DMAD, DABCO为催化剂的条件下,用超声波促进反应,得到了一系列多取代苯衍生物；使用二羰基化合物为原料,与DMAD, DABCO和甲醇钠为催化剂的条件下,用超声波促进反应,得到了一些吡喃酮衍生物。本章共合成26种新化合物,其中三种化合物用X-光衍射测定了晶体结构。
关键词: 多样性导向合成 ；多米诺反应 ；哌嗪类衍生物 ；噻二唑并嘧啶酮衍生物 ；噻二唑并嘧啶羧酸衍生物 ；多取代苯
摘要： 1,5-苯并硫氮杂卓是一类具有重要生理活性的七元杂环化合物,常用作镇静剂和治疗心血管病的药物,对其合成、结构和药理活性的研究一直倍受人们的关注。在以往的报道中,对于三号位含三唑基的1,5-苯并硫氮杂卓未见报道,鉴于此,我们将1,2,4-三唑基引入到三号位,期望得到一系列具有更高生理活性的化合物,然后,我们通过2+2环加成反应将β-内酰胺环这一具有强烈生物活性的结构单元合并到所合成的苯并硫氮杂卓母体分子中,合成了一系列结构新颖的衍生物,并且在此过程中意外的发现了多种反应途径。另外,1,3,4-噁二唑啉类化合物也是一类具有广泛的生物活性,如抗菌,消炎等,所以我们也尝试将1,2,4-三唑基引入到1,3,4-噁二唑啉类化合物中,成功的合成了一系列合成分子中既含有1,2,4-三唑,又含有1,3,4-噁二唑环的化合物2-(1-(1H-1,2,4-三唑)甲基)-3-乙酰基-2,5-二取代芳基-1,3,4-噁二唑啉。
本论文分为以下四部分:
第一章:1,5-苯并硫氮杂卓的文献综述。
该部分是对1,5-苯并硫氮杂卓及其衍生物的重要合成方法、结构、化学改造等在国内外的研究状况作了比较系统的阐述。同时还简要介绍了1,2,4-三唑。
第二章:新型含1,2,4-三唑基苯并硫氮杂卓类化合物的合成及其与氯乙酰氯的环加成反应研究,
主要工作分为三部分:
一、1,3-二芳基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮的合成
二、2-芳基-4-芳基-3-(1,2,4-三唑-1-基)-2,5-二氢-1,5苯并硫氮杂卓衍生物的合成
三、2,4-二芳基-3-(1,2,4-三氮唑-1-基)-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂卓与氯乙酰氯的环加成反应研究
第三章:噁二唑啉等杂环化合物的文献综述。
该部分是对1,3,4-噁二唑啉类化合物的重要合成方法、结构、化学改造等在国内外的研究进展。
第四章:2-(1-(1H-1,2,4-三唑)甲基)-3-乙酰基-2,5-二取代芳基-1,3,4-噁二唑啉类化合物的合成和晶体结构。
产物结构经过元素分析、IR、MS和HNMR得到确认,对其波谱性质进行了讨论,部分化合物进行了单晶结构确认。
关键词: 1,5-苯并硫氮杂卓 ；1,3,4-噁二唑啉 ；1,2,4-三唑
摘要： 三氮唑类化合物是一类重要的有机杀菌剂，以其高效、广谱、内吸等特点而倍受青睐，本论文对三唑类化合物的研究进展进行了综述，利用生物电子等排原理，将不同作用机制的活性基团引入三唑类化合物中，设计合成了两个系列的化合物。
在以合成的2-（1H-1，2，4三氮唑）基乙酰肼的基础上，以异硫氰酸苯酯，2-溴-1-芳基（或烷基）乙酮为中间体合成了含有均三唑的13个新型化合物，并通过IR、1H NMR、MS、EA进行了测定，确证了化合物的结构。成功培养了所得化合物的四个单晶，通过X-射线衍射分析对这四个化合物的微观结构进行了表征。在此基础上对所合成化合物的理化性质、谱学性质、反应条件、合成方法进行了分析、比较。生物活性测试表明，所合成的新化合物均显示出一定的生物活性，苯环中处于对位的二氯取代能使生物活性有所提高。
以2-（1H-1，2，4三氮唑）基乙酰肼，二硫化碳，溴（氯）代芳基乙酮为原料合成了含有噻二唑的7个新型化合物，通过IR、1H NMR、MS、EA对化合物的结构进行了表征，对其理化性质、谱学性质、反应条件、合成方法进行了分析、比较。生物活性测试表明在碳骨架不变的情况下，当苯环上为2，5-二氯取代时对一些病菌的杀菌效果较好，并对其结构与活性关系进行了初步分析。
关键词: 三氮唑衍生物 ；合成 ；晶体结构 ；生物活性
摘要： 本论文共分为六章:
第一章 综述了近十年来,在不同新技术、新方法条件（如:聚合物支载技术、微波辐射技术和无溶剂干反应技术等）下,2,5-取代-1,3,4-噁二唑类化合物的合成进展,并简单介绍了噁二唑在电致发光器件中的应用。
第二章 在微波辐射条件下,利用PEG支载的环合剂,以取代羧酸和酰肼为原料,经一步反应合成2,5-取代1,3,4-噁二唑化合物。并分别考察了原料配比、溶剂、催化剂、微波辐射功率及辐射时间等多种因素对反应的影响,从而优选出较佳反应条件,合成了36种新的2,5-二取代1,3,4-噁二唑类化合物。用1HNMR、IR表征其结构,并测定了部分化合物的荧光激发-发射光谱。
第三章 简述了4-氨基-5-巯基-1,2,4-均三唑类化合物的化学性质及其生物活性;1,2,4-均三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑的制备及其生物活性。
第四章 在微波辐射条件下,首先合成关键中间体3-（5’-芳基-2’-呋喃基）-4-氨基-5-巯基-1,2,4-均三唑,以此中间体为原料,微波辐射条件下分别与芳甲酸、芳氧基乙酸反应,合成了17种新型1,2,4-均三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑化合物。
第五章 酰基硫脲及酰氨基硫脲通常具有广泛的生物活性和生理活性,在医学、农学和生物学等方面展示了良好的应用前景。本章扼要简述了酰基及酰氨基硫脲类化合物的合成、性质及其生物活性。
第六章 在室温条件下,以PEG-400为催化剂,2,6-吡啶二甲酰氯为原料,首先研磨合成了中间体异硫氰酸酯,进一步分别与芳胺、芳甲酰肼反应,高产率的合成了9种新的双酰基硫脲及9种新的双酰氨基硫脲。并分别考察了原料配比、催化剂、研磨时间等多种因素对反应的影响,从而优选出较佳反应条件。
以上所有化合物均为未见文献报道的新化合物,其组成和结构经元素分析、红外光谱和核磁共振谱得到确证。与传统的方法相比,整个反应过程中,反应条件易得,提纯方法简单,分离容易,产率也有明显的提高。
关键词: 5-芳基呋喃 ；2,5-二取代-1,3,4-噁二唑 ；酰基硫脲 ；微波s-均三唑并[3,4-1,3,4-噻二唑 ；干法研磨 ；合成
摘要： 均三唑并噻二唑和均三唑并噻二嗪型稠环化合物具有广泛的生物活性，如抗寄生虫、止痛、杀菌、抗真菌、抗病毒、消炎、植物生长调节等。近来的报道表明某些氮桥稠杂环化合物还有抗肿瘤和抗HIV的功效。在1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑、1，2，4—三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二嗪的3-位或6-位上接上不同的基团，可以改善其生物活性。基于上述原因，为了获得新的生物活性试剂，我们合成了一系列新的1，2，4—三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑、1，2，4一三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二嗪类化合物，用元素分析、IR、NMR、MS技术确定其结构，并对其中某些化合物进行了植物生长调节效果的测试。
本学位论文的核心内容为均三唑并噻二唑和均三唑并噻二嗪型稠环化合物的合成及波谱表征，它由以下部分组成：
1 就均三唑并噻二唑和均三唑并噻二嗪型杂稠环化合物的命名、结构及分类进行了简单介绍，并对其合成中的关环方法及反应机理进行了总结和评述。
2 以3—取代—4—氨基—5—巯基均三唑为中间体，合成了多个系列的化合物：
1) 用常规方法合成多个3-苄基-6-芳基—1，2，4—三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑；
2) 用常规方法合成多个3-(2-呋喃基)-6-芳基-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑，并发现这些化合物对绿豆发芽有明显的生长调节作用；
3) 合成与生物活性研究3-芳基-6-(1，1'-联苯-4-基)-7H-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二嗪；
4) 合成3—巯基—5—芳基—4—芳基亚胺基—1，2，4—三唑。
3 用Laila等首创的方法合成了3—位上为葡萄糖基的中间体，调整其与ω—溴代苯乙酮及其衍生物的常规反应方法，成功合成了一系列3—葡萄糖—6—芳香基—7H—1，2，4—三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二嗪类化合物；考虑到葡萄糖残基在生物体内的特殊作用，这些化合物可改善其在生物系统内的运输。
4 合成了3—(谷氨酮—1—基)—4—氨基—5—巯基—1，2，4—均三唑新的中间体化合物，以元素分析，IR，NMR，MS实验技术对其结构进行了表征，
四川大学博士学位论文
研究其NMR波谱特征，并以‘H一‘H COSY，‘3C一‘H COSY，COLOC二维NMR技术
对其‘H，‘3C NMR的谱峰进行了全归属。
5合成了三个1，5一二芳香基对称二氨基硫脉化合物:
合成了1，5一二(4一甲氧基苯甲醛)双缩二氨基硫脉1，1，5一二勿一~二甲
基氨苯甲醛)双缩二氨基硫脉2，1，5一二(2一吠喃甲醛)双缩二氨基硫脉3
三个新配体，并通过元素分析、红外光谱、核磁共振、质谱进行了结构表
征。
关键词: 稠杂环化合物 ；噻二唑 ；标题化合物 ；中间体 ；关环反应 ；NMR ；核磁共振 ；氨基氮 ；均三唑并噻二嗪
被引量
5
摘要： 咪唑啉酮类杂环具有良好的杀菌、除草、杀虫及医药活性，具有广阔的应用前景。本论文研究了应用aza-Wittig反应方法，来合成新型稠合咪唑啉酮类化合物，并探索了所合成化合物的成环反应条件、波谱性质与生物活性，发现部分化合物具有良好的杀菌活性。共合成了3个系列89个未见文献报道的咪唑啉酮类衍生物。具体研究内容如下：
1、进一步研究了异硫氰酸酯2与水合肼成环的反应，结果及实验分析测试表明：在室温下，异硫氰酸酯2(见第二章)与水合肼快速反应生成产物为3-氨基-2-硫代-4-咪唑啉二酮(五员环产物)，而非六员环产物。
2、首次研究了碳二亚胺2与水合肼成环的反应，并证明其在常温下反应主要生成五员环2-芳胺基-3-氨基-4H-咪唑-4-酮4，而不是其五员环的同分异构体2-肼基-3-芳基-4H-咪唑-4-酮或其六员环的同分异构体。并根据反应的实际条件对传统的分步法进行改进，改进后的方法与传统的方法相比：改进后的一锅法具有操作简单、提高了原料的利用率等优点，成功地实现2-芳胺基-3-氨基-4H-咪唑-4-酮4快速、高效的合成。为稠合咪唑啉酮类衍生物的合成奠定了坚实的基础。
3、首次运用aza-Wittig反应，在十分温和的条件下合成了咪唑并[2,1-b]-1,3,4-噻二唑-5(6H)-酮类化合物，并对其反应条件进行探讨：运用分步法和一锅法合成了目标化合物，并对二者进行比较。对该反应的机理进行探讨，证实。
4、首次运用aza-Wittig反应，在十分温和的条件下合成了3,5-二氢-6H-咪唑并[1,2-b]-三唑-6-酮类化合物，并提出了其反应机理。运用一锅法成功合成了目标化合物，极大地提高了原料的利用率。
5、在继续完善2-烷硫基-5-苯基亚甲基-4H-咪唑-4-酮类化合物的基础上，成功地运用分子内的aza-Wittig反应合成了2H-咪唑并[2,1-b]-1,3,4-噻二嗪类化合物，进一步扩大aza-Wittig反应合成稠合咪唑啉酮的应用范围。
6、研究了部分咪唑啉酮类化合物的生物活性，结果表明：
ⅰ)咪唑并[2,1-b]-1,3,4-噻二唑-5(6H)-酮类化合物具有良好的杀菌活性。尤其对油菜菌核病抑制作用十分明显。
馨
硕士学位论文
MASTER’5 THESIS
ii)3，5一二氢一6H-咪哇并[l，2一bJ一三哇一6一酮类化合物为一类杀菌活性极佳的化合物，具有
良好的潜在活性，为今后进一步地研究开拓更大的空间。其中以71，、7n’和7q’活性
最佳，在50ppm时7l’和7q，对稻瘟病、黄瓜灰霉病、油菜菌核病、小麦赤霉病、甜
菜褐斑菌的抑制率均为100%，对棉花枯萎病的抑制率亦达到姆%。7n’对棉花枯萎病、
稻瘟病、黄瓜灰霉病、油菜菌核病、甜菜褐斑菌的抑制率均为100%，对小麦赤霉病
的抑制率亦达到94%.其类似结构我们将进一步做活体测试。
iii)2一烷硫基一3一氨基礴H-咪哇一4一酮和ZH-咪哇并[2，1一b]一1，3，4一唾二嗦类化合物表现出一
定的杀菌活性和除草活性.在loppm下，5b，sk，sc对稗草有较强的抑制作用，且对
根的抑制作用明显强于对茎的抑制作用。
被引量
1
摘要： 1,5-苯并硫氮杂卓是一类具有重要生理活性的化合物,常用作镇静剂和治疗心血管病的药物,对其合成、结构和药理活性的研究一直倍受人们的关注。杂卓分子中较活泼的亚胺双键(C=N)是对杂卓进行化学修饰和衍生化的重要反应部位之一,同时苯并杂卓与五六元杂环并合形成的三环杂环化合物也是一类重要的药用杂环化合物,常用于治疗神经性疾病。因此,通过1,3-偶极环加成可将1,2,4-噁二唑结构单元并合到所合成的1,5-苯并硫氮杂卓母体分子中,合成了一系列结构新颖的衍生物。
本论文分为以下两部分:
第一部分为文献综述部分,文中对1,5-苯并硫氮杂卓及其衍生物的重要合成方法、结构、化学改造等在国内外的研究状况作了比较系统的阐述,并对喹喔啉进行了简单的说明。
第二部分为实验部分,主要工作分为三部分: 1. 1-(喹喔啉-2-基-)-3a,5-二芳基取代[1,2,4]噁二唑并[5,4-b][1,5]苯并硫氮杂卓类衍生物的合成。
以果糖和邻苯二胺为原料高产率的合成了喹喔啉-2-甲醛,将其制成氯代肟与2,4-二芳基取代[1,5]苯并硫氮杂卓反应,得到了15个新型未见报道的化合物。
2. 2,4-二芳基-3-(1,2,4-三氮唑-1-基)-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂卓衍生物的合成。以取代苯乙酮为原料,经溴代,均三唑取代,与芳醛缩合得到含有1,2,4-三氮唑的查尔酮,再与2-氨基硫酚反应得到2,4-二芳基-3-(1,2,4-三唑-1-基)-2,3-二氢的[1,5]苯并硫氮杂卓。
3.含均三唑基的[1,2,4]恶二唑并[1,5]苯并硫氮杂卓类衍生物的合成。将所得到2,4-二芳基-3-(1,2,4-三唑-1-基)-2,3-二氢的[1,5]苯并硫氮杂卓与芳醛氯代肟,在三乙胺的存在下,1,3偶极环加成得到含均三唑基的[1,2,4]噁二唑并[1,5]苯并硫氮杂卓类衍生物。
产物结构经过元素分析、IR、MS和1H NMR得到确认,对其波谱性质进行了讨论。
关键词: 1,5-苯并硫氮杂卓 ；喹喔啉-2-甲醛 ；1,2,4-均三唑 ；1,2,4-噁二唑
摘要： 哒嗪酮类化合物因其特有的生理活性而在医药、农药方面有广泛的应用，近年来已成为合成化学研究的热门课题。许多哒嗪类化合物具有良好的心血管药理作用，如抗血小板聚集和强心作用等。同时哒嗪酮类化合物在农药方面也有广泛的应用，如杀虫，杀螨，抗烟草花叶病毒等。1，3，4噻二唑，1，3，4-噁二唑，1，2，4-三唑-5-硫酮等杂环化合物也有明显的生物活性，如抗菌，除草，驱虫，消炎，调节植物生长等。糖类化合物是生物体内的可适性分子，是基本的生命物质之一，能以各种形式参与生命过程。
鉴于不同活性的分子片段在同一分子中聚集能明显改善化合物的生物活性这一特点，将哒嗪酮引入各种杂环化合物以及糖类化合物中，得到了系列含哒嗪酮的杂环化合物和一些N-糖基-2-取代氨基硫脲和糖腙。所有化合物均未见文献报道，中间体及目标化合物的结构经元素分析、IR、1H NMR和MS谱得以证实。
本论文工作包括以下部分：
一、文献综述：对哒嗪酮、N-糖基-2-取代氨基硫脲的研究现状和发展进行了总结。
二、以α-酮戊二酸为起始原料合成哒嗪酰肼，将其与异硫氰酸芳基酯反应得到芳基氨基硫脲，并在不同条件下合环得到含哒嗪酮的杂环化合物。
三、用糖基异硫氰酸酯与哒嗪酰肼作用生成N-糖基-2-取代氨基硫脲。
四、由醛糖和哒嗪酰肼反应生成糖腙。
本论文的创新之处在于：
1．合成的1，4，5，6-四氢（及1，6-二氢）-6-哒嗪酮-3-甲酰肼尚未见文献报道；
2．将酰肼与异硫氰酸芳基酯反应得到12个芳基氨基硫脲，芳基氨基硫脲在不同条件下关环得到36个含哒嗪酮的1，3，4噻二唑，1，3，4-噁二唑，1，2，4-三唑-5-硫酮的杂环化合物；
3．将1，4，5，6-四氢（及1，6-二氢）-6-哒嗪酮-3-甲酰肼与糖基异硫氰酸酯反应，合成了8个N-糖基-2-取代氨基硫脲类化合物，将酰肼与醛糖反应合成了12个含哒嗪酮的糖腙。
关键词: 哒嗦酮l,3,4噻二唑 ；1,3,4-哑二唑 ；l,2,4-三唑-5-硫酮 ；糖基氨基硫服
被引量
1
摘要： 作为信息分子的糖在生物体内发挥多方面的生物作用,它决定分子的抗原性和细胞的表型,在很多生理和病理过程中起关键的识别作用,也可作动态和时空调节的信号。天然存在的糖及其衍生物具有良好的生物活性,在农业和医药上得到了广泛应用。近年来,人们对糖类化合物的合成方法、结构表征和生物活性进行了深入而广泛的研究。
本文以生命内源物质糖（木糖、葡萄糖、半乳糖3种单糖和乳糖、麦芽糖2种双糖）为出发原料,以糖基异硫氰酸酯为中间体,对硫脲、二茂铁、均三唑、噻二唑、三嗪等活性小分子进行糖基化修饰,合成了七个系列65个糖基功能化合物（其中52个化合物未见文献报道）,其结构经IR、元素分析和1HNMR确定;用X-射线衍射分析技术确认了部分化合物的空间结构及构象,测定了其精确结构及键长、键角等参数;同时也探讨了糖苷化合物的某些特性。具体研究内容及其创新研究成果如下:
（1） 从D-葡萄糖、D-半乳糖和D-木糖3种单糖出发,设计合成了含有上述糖基、硫酰腙和二茂铁结构的新型功能化合物N-（1-二茂铁亚乙基氨基）-N′-β-D-吡喃糖基硫脲。
（2） 对含有双酰肼结构的化合物进行糖基化修饰,合成了具有高度对称双酰肼结构的新型糖苷类化合物,以期通过生命物质的引入使双酰肼类化合物的生物活性有所改善。
（3） 设计并合成了系列新型糖基希夫碱类化合物,既含有生命物质糖,又含有生物活性基团异硫氰酸酯及易与金属离子配位的-C=N基团,期望通过生命物质的引入能使含硫脲基希夫碱化合物的生物活性有进一步的改善。
（4） 硫脲衍生物以其广泛的生物活性受到人们的关注,但已报道的大多数硫脲类化合物水溶性或脂溶性均较差。我们对其进行糖基化修饰,合成了新型N-芳基/烷基-N’-糖基硫脲,从而改变其水溶性或脂溶性。
（5） 深入研究均三唑并噻二唑类化合物的合成及取代基变化,对于合成新药颇具意义,而糖类化合物是生物体内的可适性分子,将糖基引入均三唑并噻二
关键词: 糖苷 ；合成 ；晶体结构 ；构象 ；X-射线衍射分析
被引量
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