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1. 认领

【学位/硕士】 • 邓倩 • 安徽医科大学 • 导师：陈飞虎 • 2011年

摘要：维甲酸类化合物目前已经广泛应用于皮肤病和癌症的临床治疗,但其耐药性的产生和其毒副作用的存在严重限制了它的应用。4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯（4-amino-2- trifluoromethyl - phenyl retinate, ATPR）是以全反式维甲酸（ all-trans retinoic acid, ATRA）和三氟甲苯衍生物为原料,采用DCC-DMAP法由本课题组自行合成的具有肿瘤诱导分化作用的全新的维甲酸衍生物。药理研究表明,ATPR能诱导NB4细胞分化,抑制K562细胞增殖,且作用机制明确。目的:制备4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯（4-amino-2- trifluoromethyl - phenyl retinate, ATPR ）,并对其结构进行确证。随后,对制备的4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯（ATPR）原料药质量控制进行初步研究。方法: 1以全反式维甲酸（all-trans retinoic acid, ATRA）作为母核,采用DCC-DMAP法,在极性端基部位引入三氟甲苯衍生物,制备4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯（ATPR）粗品。用70%的乙醇对粗品进行重结晶,得精制品。 2通过紫外光谱、红外光谱、核磁共振光谱、质谱等波谱解析技术并辅以元素分析、热分析对ATPR进行结构确证。 3随后,采用HPLC法对ATPR原料药的含量和有关物质进行了研究。选用大连伊利特Hypersil ODS 2柱（250 mm×4.6 mm, 5μm）色谱柱,甲醇-水（92:8）为流动相,检测波长为367nm。结果: 1、4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯的制备产率从28.6%提高至56.71%。ATPR原料药粗品用70%乙醇精制后,得到含量为99.71%（HPLC法,面积归一法测定）的原料药精制品。 2、通过紫外光谱、红外光谱、核磁共振光谱、质谱等波谱解析技术并辅以元素分析、热分析对制备的4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯（ATPR）进行了结构确证。 3、采用HPLC法对4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯原料药的含量和有关物质进行研究,结果显示主峰能与相邻杂质峰较好地分离,在0.5～20μg·mL-1浓度范围内,线性关系良好（r =0.9999, n=6）。多批原料药的含量测定在98%102%之间,有关物质的总量均小于1%。结论:本法制备4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯合成路线较短,产物收率较高,产品纯度较好,为以后的工业生产奠定了坚实的基础。采用高效液相色谱法建立4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯（ATPR）原料药质量控制的方法简便、准确、专属性好,可以用于ATPR原料药的含量及有关物质的测定。

摘要译文

关键词: 4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯(ATPR) ；癌症；制备；结构确认；高效液相色谱法；含量测定；有关物质

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2. 认领

【学位/硕士】 • 刘申 • 安徽医科大学 • 导师：陈飞虎 • 2024年

摘要：急性早幼粒细胞白血病（Acute promyelocytic leukemia,APL）是急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia,AML）的一种高死亡率类型,其主要特征是骨髓和其他造血组织中存在大量不受控制生长的白血病细胞,并进入外周血液,导致正常血细胞增殖明显受到抑制。绝大多数APL患者携带PML-RARα融合基因,其编码的融合蛋白可抑制早幼粒细胞的成熟,因此抑制PML-RARα的产生对于APL的治疗具有重要的意义。目前,临床上主要采用诱导分化的策略治疗APL,其中三氧化二砷（As2O3）和全反式维甲酸（ATRA）的联合应用是首选方法。然而,ATRA在临床上的副作用尚未得到有效解决,因此迫切需要开发具有更广的治疗范围、更好溶解性的新型药物。本研究团队通过对ATRA的结构进行改造合成了全新的化合物4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯（ATPR）,该化合物具有强大的诱导肿瘤细胞分化的作用,弥补了ATRA的不足。初步研究表明,ATPR能够通过抑制PML-RARα融合蛋白的产生发挥作用,但其具体机制仍需继续研究。为了深入研究ATPR在诱导APL细胞向成熟细胞分化中的作用,我们课题组前期进行了全转录组芯片分析,比较了ATPR诱导前后急性早幼粒细胞白血病NB4细胞的基因表达情况,筛选出了差异表达的长链非编码RNA（lncRNA）,发现其中一种名为lncRNA CONCR的表达水平下调。值得注意的是,CONCR在多种肿瘤中,如肝癌、食管癌、胃癌和非小细胞肺癌等中都有相关报道,但其在白血病中的作用尚不清楚。这提示我们CONCR可能成为APL治疗的新靶点。在本研究中我们研究了CONCR在ATPR诱导APL细胞分化过程中的作用,并探讨了其可能存在的分子机制。目的: 本研究主要探究了CONCR在ATPR诱导的APL细胞分化成熟和细胞周期阻滞中的作用,以及可能涉及的分子机制。方法: 1.ATPR处理APL细胞后CONCR基因的表达变化通过GEPIA软件查询CONCR在白血病中的表达水平,以及生存期分析。使用不同浓度的ATPR(10-5M、10-6M、10-7M、10-8M和10-9M)处理NB4细胞72小时,以及用ATPR(10-6M)在不同的时间点（0 h、24 h、48 h和72 h）刺激细胞,通过qRT-PCR检测CONCR的表达。采用qRT-PCR检测ATPR在最佳浓度和时间点(10-6M,72 h)下与阳性对照药物ATRA作用下的CONCR的表达变化。 2.CONCR的沉默或过表达对ATPR诱导APL细胞周期阻滞的影响我们将含有PGMLV-CMV-H＿DDX11-AS1-Zs Green1-T2A-Puro的慢病毒转染NB4细胞以构建过表达CONCR细胞模型;将携带sh-CONCR的慢病毒转染入NB4细胞,建立了CONCR沉默的NB4细胞模型。随后,我们使用ATPR(10-6M)处理细胞并培养72小时,对于每个处理组,我们通过Western blotting技术检测了增殖相关蛋白PCNA和周期标志性蛋白的表达水平;利用免疫荧光技术检测了Ki67的表达情况;同时,通过流式细胞术分析了细胞周期各个时期的分布情况。 3.CONCR的沉默或过表达对ATPR诱导APL细胞分化的影响构建稳定过表达或沉默CONCR的NB4细胞模型,使用ATPR(10-6M,72 h)处理NB4细胞,针对各个处理组,分别通过Western blotting和流式细胞术检测细胞表面分化抗原（CD11b和CD14）的表达,再通过瑞氏-吉姆萨染色的方法观察细胞核的形态变化。 4.ATPR对CONCR/DDX11/PML-RARα信号轴的影响使用不同浓度的ATPR(10-5M、10-6M、10-7M、10-8M和10-9M)处理NB4细胞72小时,以及用ATPR(10-6M)在不同的时间点（0 h、24 h、48 h和72 h）刺激细胞,通过Western blotting和qRT-PCR检测DDX11的表达变化。通过RNA荧光原位杂交免疫荧光双染实验探究CONCR与DDX11在细胞中的分布情况;RNA免疫共沉淀实验和RNA pull-down实验检测CONCR与DDX11是否存在相互作用。再采用Western blotting检测CONCR基因的沉默或过表达时对DDX11和PML-RARα的表达变化。 5.CONCR的过表达对体内肿瘤的影响用慢病毒构建稳定过表达CONCR的NB4细胞株,皮下接种至NCG小鼠中构建异种移植瘤小鼠模型,评估过表达CONCR对小鼠肿瘤生长的影响,再采用Western blotting和免疫组化技术检测了肿瘤组织中细胞表面分化蛋白和周期相关蛋白的表达水平。结果: 1.通过GEPIA网站分析,结果显示CONCR在白血病中异常高表达,且低表达的CONCR具有更高的生存期。并且ATPR以剂量和时间依赖性的方式抑制CONCR的表达,此外单独使用ATPR和ATRA处理NB4细胞,均可以有效降低CONCR的表达。 2.CONCR的过表达或者沉默影响了ATPR诱导的NB4细胞周期阻滞,CONCR的表达水平与增殖相关。 3.CONCR的过表达或者沉默影响了ATPR诱导的NB4细胞的分化,CONCR的表达与细胞的分化相关。 4.ATPR以剂量和时间依赖性的方式抑制DDX11的表达,通过RIP实验和RNApull-down实验结果证明了CONCR与DDX11之间存在结合关系。ATPR可通过CONCR调控DDX11的表达,进而影响PML-RARα融合蛋白的表达。 5.过表达CONCR可以增加NCG小鼠的皮下成瘤能力,肿瘤重量和体积都高于对照组。过表达CONCR后周期相关蛋白水平升高,而细胞表面分化抗原的表达水平下调。CONCR能够促进肿瘤增殖并抑制分化。结论: ATPR抑制CONCR和DDX11结合可引起DDX11表达减弱,从而使PML-RARα融合蛋白合成减少,进而诱导APL细胞向成熟细胞分化并抑制增殖。

摘要译文

关键词: ATPR ；长链非编码RNA ；CONCR ；DDX11 ；PML-RARα ；急性早幼粒细胞白血病

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3. 认领

【学位/硕士】 • 王祺 • 安徽医科大学 • 导师：陈飞虎 ; 臧洪梅 • 2011年

摘要： 4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯(ATPR)是一种新型维甲酸类衍生物,ATPR有较强的抑制K562和NB4细胞增殖并诱导其分化的活性,发挥诱导肿瘤细胞分化和抑制增殖的作用,从而达到细胞周期阻滞。由于ATPR在水中的溶解性较差,机体难以吸收,可能导致使其生物利用度低,限制了其药理作用的充分发挥。本文对ATPR制剂进行了初步研究,目的是改善ATPR的体外溶出度,进而提高其生物利用度。比较ATPR分散片、SMEDDS以及固体分散体的体外溶出速率,选择体外溶出速率较高的剂型,考察其大鼠肠吸收水平,为进一步的研究提供一定的基础。具体研究工作分为以下三个部分:　　1、ATPR的处方前研究　　本文确立了ATPR的体外分析方法。经紫外扫描,确定367nm为检测波长。采用HPLC法测定ATPR的含量,经方法学考察,所建立的分析方法可行,重现性好,准确度高。测定了ATPR在水的溶解度,结果表明,ATPR在水中的溶解度较小,仅为0.64μg/ml。当化合物的溶解度<1mg/ml,提示其体内吸收将存在一定问题,可能需要采用一定方法提高其溶解度。油/水分配系数测定结果表明,ATPR的油/水分配系数较大,亲脂性较强。　　2、ATPR剂型的研究　　(1)经过中心复合设计法筛选处方,确定的ATPR分散片处方为:片重200mg,每片含ATPR原料药10mg,微晶纤维素60mg,羧甲基淀粉钠10mg,交联聚维酮13mg,α-乳糖106mg,硬脂酸镁1mg。该处方制得ATPR分散片,在规定条件下3min内完全崩解。体外溶出度结果显示,ATPR分散片45min的溶出度仅为25.8％。(2)考察ATPR在不同介质中的饱和溶解度,根据不同油相、表面活性剂的配伍情况以及不同助表面活性剂伪三元相图中微乳区域的大小,确定自微乳化浓缩液的基本处方组成成分为HS15-PEG400-油酸乙酯;绘制了ATPR自微乳液的三元相图,固定油相的质量分数为15%,以ATPR的溶解度和粒径为考察指标进行处方优化,得优化处方:HS15为59.5%,PEG400为25.5%,油酸乙酯为15%。加入药物后药物含量的质量分数为3%;以微粉硅胶和PVP为吸附载体将液体ATPRSMEDDS制备成固体ATPRSMEDDS,并测定了固体ATPRSMEDDS的溶出度。固体ATPRSMEDDS在45min的溶出度可达84.3%。(3)以LutrolF68为载体,制备了ATPR固体分散体,体外溶出速率试验结果显示,ATPR固体分散体的溶出度明显高于ATPR原料药及ATPR与LutrolF68的物理混合物。　　3、ATPR固体分散体的离体肠吸收研究　　采用离体外翻肠囊法测定了ATPR固体分散体的离体小肠吸收。ATPR固体分散体饱和溶液组90min时小肠浆膜侧的ATPR浓度约为对照组的8.7倍,显示ATPR固体分散体可以促进吸收。

摘要译文

关键词: 4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯 ；自微乳化给药系统；固体分散体；体外溶出速率

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4. 认领

【学位/硕士】 • 徐国胜 • 安徽医科大学 • 导师：陈飞虎 • 2013年

摘要：生物医药产业被誉为是21世纪最具有发展潜力和国际竞争力的“朝阳产业”，是世界上许多国家和国内众多地区竞相列为重点扶持发展的战略产业[1-2]。在我国十二五发展期间也确立了七大新兴产业，其中生物技术是继信息产业之后世界经济中又一个新的战略主导产业，加快培育生物产业，是我国在新世纪把握新科技革命战略机遇、全面建设创新型国家的重大举措。安徽省是人口大省，全省5950.1万人常住人口，合肥市570.2万人（数据来源：安徽省统计局2011年第六次人口普查），也是医药资源相对集中的地区，医药市场需求较大，随着新医改方案的实施，更将带来1000多亿元的新增医保支付能力，这为生物医药产业提供了较大的发展空间。合肥所在的地理、文化和已有的发展基础在承接生物医药国内外产业转移和服务外包方面具有区位、人才和先发优势。如何抓住国家医药产业的政策契机，探讨适合我市医药产业发展的科学模式，在新医改背景下积极创造新的市场需求，培育新的经济增长点，打造产品集群，建设产业基地，促进产业又好又快发展成为目前亟待解决的问题之一。本课题在国家加速发展生物医药的新形势背景下，以安徽省合肥市生物医药产业发展现况调研，并在实际调查药品生产企业的基础上综合合肥市医疗机构药品使用构成比等情况，做出医药产业发展相关情况的合理分析。为了使调研结果具有更好的代表性，课题根据医疗机构的分类特点，通过对医疗机构和药品生产企业的抽样调查以及特色产品的典型调查，其中典型调查了综合性医院、中医院、部队医院以及周边地区三级医疗机构，共计4家医院三年的所有药品消耗情况分析。将药品生产情况与市场实际需求分析紧密联系，深入了解并科学评价我省、我市生物医药的发展现况，从区位和要素聚集模式、产业创新模式、管理和服务模式三个方面，为科学研究产业的发展对策，抢占行业发展先机提供决策依据。主要内容概括如下： 1.安徽省、合肥市医疗机构药品消耗构成分析本课题采用典型抽样方法，各抽取安徽医科大学第一附属医院、安徽中医学院第一附属医院、解放军105医院，以及宣城市人民医院4家三级医院2009-2011年全年使用的药品数据，计算安徽省、合肥市生产的药品占合肥市医疗市场的品种构成比以及销售金额比例。其中，安徽省生产的药品品规分别约占样本医疗机构总品规的20.44%,24.25%,25.08%,其中合肥市生产的品规分别占总品规的0.62%,0.66%,0.81%；安徽省生产的药品消耗金额占总金额的6.19%,7.43%,8.15%，其中合肥市生产的药品占总金额的1.57%,2.50%,3.49%。 2.合肥市药品生产企业现况调查以截至2012年3月通过药品生产许可认证的合肥市药品生产企业为主要研究对象，整群抽样调研企业生产品种范围，行业的工业生产总值，以及重点产品等；并采用文献调研和访谈法横向调研对比周边地区医药产业同类情况，纵向从安徽省不同发展时期探讨医药产业布局的变化情况。结果表明，截至2010年底，全国实有原料药和制剂生产企业4678家。截至2012年3月，我省获得药品生产许可共有295家企业。其中原料药及制剂生产共有163家（生物制品生产企业9家），中药饮片生产企业91家，特殊药品生产企业14家，药用辅料生产22家等。合肥市获得药品生产许可证的企业共有42家。2010年安徽省医药工业生产总值在全国排名16位，2011年医药工业生产总值全国排名15位。2011年全省规模以上医药工业产值达366亿元（其中合肥市约为30亿元），较上年增长40%。其中仅在以利润总额计算排名方式时，合肥市的安徽省威尔曼制药有限公司、合肥立方制药股份有限公司分列于全国医药工业企业500强的355和436名。2006-2010年安徽医药工业总产值平均增长41.9%，涨幅远远超过国家平均值24.0%。在分行业中，生化制品年平均增长63.2%，增速位居第一，并从2008年起进一步加快，08、09、10年三年平均增速高达84.1%。产业集群发展是生物医药产业发展的有效选择，可见合肥市具有发展生物医药产业的资源优势和一定的产业基础。 3．一类新药的典型调查经过典型调查，截至目前，全省获批药品批准文号：5577个，新药217个，其中一类新药1个（盐酸安妥沙星）。合肥市获批药品批准文号：840个，新药43个（数据来源：安徽省食品药品监督管理局）。由安徽环球药业股份有限公司与中科院上海药物研究所合作开发的国家1.1类新药盐酸安妥沙星是为我国自主研制的第一个喹诺酮类抗感染药物，是我省目前唯一的一个一类新药。合肥市尚没有上市的国家一类新药。目前合肥市主要正在研究的国家一类新药约10种，其中以陈飞虎教授为负责人正在进行诱导肿瘤细胞分化：4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯国家1.1类新药研发工作。该项目在获得国家十二五计划科技重大专项“重大新药创制”平台项目《企业创新药物孵化基地建设》等国家级项目支持下，已经完成了化合物设计、合成、结构确证、构效关系研究，中试工艺研究，并初步完成化合物的制备优化和质控等工作；并获得了阶段性成果。本课题对以上国家一类新药或在研的一类新药进行典型调查，明确以高校、科研院所为源泉，以现代生物医药和中药现代化为重点，以骨干企业为主体的发展态势的产业创新模式。

摘要译文

关键词: 生物医药产业；医疗机构；药品生产企业；产业集群

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